延长转移性非小细胞肺癌的标准治疗方案，值得收藏！

在美国和世界范围内，肺癌是导致患者死亡的第一大肿瘤。2014年，美国出现一例肺癌新病例，约有1名患者死于肺癌。过去，姑息性化疗只能有限（轻度）延长转移性非小细胞肺癌患者的生命和生活质量。一些大型 3 期临床试验已确定以铂类为基础的两药方案作为转移性非小细胞肺癌的标准治疗方案，RR 为 20-30%，中位生存时间为 8-11 个月。

在大多数人类肿瘤中发现了 VEGF 过表达，包括非小细胞肺癌。VEGF过表达还可导致肿瘤复发、转移和患者死亡。血管生成的现象被认为是肿瘤恶化的标志，而促血管生成机制的抑制或绕过是血管生成的负调节剂。VEGF/通路在正常或病理条件下的血管生成中起关键作用。VEGF通路的激活可引起内皮细胞存活、有丝分裂、细胞迁移、分化以及内皮祖细胞从骨髓释放到外周血循环中。

VEGF 相关基因家族由六种分泌糖蛋白组成：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和胎盘生长因子 (PlGF) -1 和 -2。VEGF-A（也称为 VEGF）是一种内皮特异性有丝分裂原，可激活血管生成途径。VEGF经过可变剪接形成四个亚型，分别含有121、165、189和206个氨基酸。这些氨基酸具有明显的组织特异性，决定是血管形成（）还是肿瘤血管。产生（）。VEGF 配体只能通过与酪氨酸激酶受体结合才能发挥作用。VEGF的所有亚型都可以结合-1和-2，而PlGF-1和-2以及VEGF-B特异性地激活-1。-1的主要作用是生理性和发育性血管生成，其确切功能尚不清楚。VEGF主要与-2结合发挥作用，与微血管通透性、肿瘤侵袭、迁移和存活有关。VEGF配体结合的另一个受体是-3，它的主要作用是：心血管发育、胚胎发生过程中血管的重塑以及成人淋巴管的产生。NRP-1 和 NRP-2 是 VEGF 的共同受体。

由于VEGF通路是血管生成过程中的重要介质，促进了VEGF靶向药物的开发。这些靶向药物包括VEGF中和抗体（贝伐单抗（获FDA批准用于治疗）和阿柏西普）、-2抗体（）和受体酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。

【贝伐单抗】

贝伐珠单抗是重组人源化单克隆抗体，由小鼠抗人VEGF单克隆抗体A4.6.1改造而来。Ib期临床试验表明，贝伐单抗联合细胞毒化疗药物是一种可耐受的方案，不会导致化疗药物的毒性进一步加重。II期临床试验后，贝伐单抗低剂量（7.5mg/kg）和高剂量（15mg/kg）联合卡铂/紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌以前没有接受过化疗。结果显示，大剂量贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇的RR为31.5%，而卡铂/紫杉醇组的RR为18.8%，TTP为7.@，分别。>四月与4.二月。操作系统是 17.7 月 vs14.9 月。II期临床试验发现主要不良反应为出血。有两种类型的出血：较小的皮肤和粘膜出血，以及较大的咯血。未发现严重的皮肤和粘膜出血，但鼻出血常见。6 名患者 (6/66=9%) 出现大出血、咯血或吐血，其中 4 名是致命的。这些患者的肿瘤接近主血管，5例有气袋或肿瘤坏死，4例有鳞状细胞癌。但流鼻血很常见。6 名患者 (6/66=9%) 出现大出血、咯血或吐血，其中 4 名是致命的。这些患者的肿瘤接近主血管，5例有气袋或肿瘤坏死，4例有鳞状细胞癌。但流鼻血很常见。6 名患者 (6/66=9%) 出现大出血、咯血或吐血，其中 4 名是致命的。这些患者的肿瘤接近主血管，5例有气袋或肿瘤坏死，4例有鳞状细胞癌。

该试验和试验是两项大型随机III期临床试验，评估贝伐单抗联合含铂双药方案在一线治疗非鳞状非小细胞肺癌中的疗效。两种方案均排除鳞状细胞癌患者、咯血患者（≥ 1/2 茶匙新鲜血液）或颅内转移患者，或正在接受抗凝治疗或阿司匹林剂量超过 / 天的患者。试验达到了试验的主要研究终点。使用和不使用贝伐单抗，患者的 mOS 分别为 12.3 个月 vs10.3 个月。RR 为 35% 与 15%，mPFS 为 6.2 月与 4.5 月。出血发生率4.4%vs0.7%。添加贝伐单抗会导致血液学毒性增加，

在试验和试验中，完成6个周期的联合治疗后，贝伐单抗继续用于维持治疗。虽然评价贝伐珠单抗维持治疗的数据有限，但回顾性分析显示贝伐珠单抗维持治疗组与贝伐珠单抗维持治疗组相比的PFS为4.4月vs2.8月，OS为1 2.8 月 vs1 1.4 月。

试验中，将接受4个周期化疗/贝伐珠单抗（无进展或明显毒性）的晚期非小细胞肺癌患者随机分为两组，一组接受贝伐珠单抗/安慰剂维持治疗，另一组接受贝伐珠单抗单克隆抗体/厄洛替尼维持治疗。结果表明，前者PFS为3.7月，后者为4.8月。

一些研究认为，组织学分类是培美曲塞治疗获益的重要预测指标。因此，该试验的目的是评估贝伐单抗联合卡铂/紫杉醇或联合卡铂/培美曲塞更好。但结果失败了。与紫杉醇和铂类相比，培美曲塞和铂类的OS无统计学差异（12..4）。两种方案均可耐受，但毒性有所不同。卡铂/培美曲塞/贝伐珠单抗组有比卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗组更明显的3-4级贫血（14.5%vs2.7%），血小板减少（23.3 vs 5.6 %)、疲劳（10.9 vs 5.0 %）和卡铂/紫杉醇/与卡铂/培美曲塞/贝伐珠单抗组相比，贝伐珠单抗组有明显的 3-4 级不良反应，即中性粒细胞减少症（40.6 vs 25. 8 %）、发热性中性粒细胞减少症（4.1 vs 1.4 %)、感觉神经病（4.1 对 0 %）、脱发（36.8 对 6.6 %）。因此，选择哪种组合方案取决于各自的毒性。

该试验是一项前瞻性观察性队列研究，评估了大型社区非小细胞肺癌患者贝伐单抗的一线治疗，并研究了患者服用抗凝剂时贝伐单抗的安全性。共纳入 1967 名患者，8% 的患者有脑转移，7% 的患者有咯血史，在 1290 名联合用药患者中，13% 使用抗凝剂（76 预防/92 治疗），35% 使用抗血小板治疗。在这项观察性研究中，≥3 级的不良反应与试验和试验相似，1.2% 的患者有严重肺出血，0.2% 的患者有 3-5 级中枢性神经系统出血，贝伐珠单抗治疗的前 6 周副作用较多。

【雷木单抗】

是一种完全人源化的 IgG1 单克隆抗体，可与细胞外末端的 -2 特异性结合，阻止配体 VEGF 与受体结合，并抑制下游信号转导。两项 II 期临床试验评估了雷莫芦单抗联合铂类双药方案用于一线治疗。等。对鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌患者进行了单臂卡铂/紫杉醇/雷莫单抗试验，结果显示耐受性良好，RR 55%，mPFS 7. 9 月，操作系统为 1。7.九月。这一单臂实验的吸引力在于 FGFR-2 基因中的单核苷酸多态性 (SNP) 可以显着延长 OS、PFS 和 OR。

该临床试验是一项随机III期临床试验，评估鳞状细胞癌或非鳞状细胞癌和非小细胞肺癌患者接受铂类化疗后接受雷莫芦单抗联合多西紫杉醇方案和多西紫杉醇/安慰剂的效果。程序。试验结果达到主要研究终点，加入 OS获益。（10.May vs7.3@>），PFS 扩展（4.May vs3.），RR (23%vs14%)。亚组分析，有OS的非鳞状细胞癌患者（11.1 vs 7.3@>7个月），鳞状细胞癌患者（7.3@>5 vs 8.2个月），加上铂类一线治疗（11.2 vs 10.）。≥3 级的不良反应是中性粒细胞减少症（49% 对 40%）、发热性中性粒细胞减少症（16% 对 10%）、发热（14 对 10%）、白细胞减少症（14 对 12%）、高血压（6 对 2%） . 副作用导致的死亡与肺出血之间没有区别。由于雷莫芦单抗联合多西紫杉醇治疗非小细胞肺癌未进行组织学分型，因此雷莫芦单抗治疗鳞状细胞非小细胞肺癌备受关注。

【阿夫柏普】

VEGF trap或是一种重组融合蛋白，由人-1胞外区2和-2胞外区3组成，然后与人IgG1 Fc区的铰链区融合。阿柏西普对VEGF具有高亲和力（是贝伐珠单抗的1000倍），也可与VEGF-B、PlGF-1和-2结合，半衰期更长。一项单臂临床试验评估了阿柏西普作为单一药物治疗厄洛替尼和铂类耐药晚期肺腺癌的疗效。阿柏西普耐受性良好，但单药活性小，RR 为 2%。mPFS 是 2. 7 月，OS 是 6. 2 月。二线治疗，临床试验将非鳞状非小细胞肺癌患者随机分为多西他赛/阿柏西普组和多西他赛/安慰剂组，但未达到研究终点，

【酪氨酸激酶抑制剂】

一些用于治疗晚期非小细胞肺癌的抗血管生成 TKI 正在进行 II 期或 III 期临床试验。作用于-2的多靶点TKI包括索拉非尼、舒尼替尼、尼达尼布、西地尼布​​、莫特萨尼、帕唑帕尼、阿西替尼和凡德他尼，已进行单药或联合厄洛替尼或化疗药物的临床试验。单药或联合化疗可以增加患者的 RRs 和 PFS，但不会导致 OS 延长。

LUME Lung 1是一项随机III期临床试验，评估了尼达尼布联合多西他赛治疗一线治疗失败的晚期非小细胞肺癌。实验结果表明，PFS 显着延长，3.4 vs2. 7 月，但 OS 没有显着延长（10.1 vs 7.3@> 1 月）。然而，对于一线治疗失败且进展小于9个月的腺癌患者，OS显着延长（10.9 vs 7.9个月），对于所有腺癌患者，OS为（1 2.6 对 10.3 月）。