FIRE昔单抗+一线治疗可使患者中位OS显著延长7.5个月

FIRE-3最新研究成果：

•与贝伐单抗相比，西妥昔单抗可显着延长RAS野生型mCRC患者的中位OS7.5个月。

•在RAS野生型mCRC患者中，与贝伐单抗+相比，西妥昔单抗+一线治疗可将患者的中位OS期从25.6个月延长至33.1个月（P=0.011）。

• 在 RAS 突变患者中，西妥昔单抗和贝伐珠单抗一线治疗的中位 OS 阶段分别为 20.3 个月和 20.6 个月（P=0.60）。

2013年9月28日，德国肿瘤内科学会（AIO）合作调查组在2013年欧洲癌症大会上宣布FIRE[欧洲癌症组织（ECCO）-欧洲肿瘤内科学会（ESMO）-欧洲放射肿瘤学会（） ] -3 研究中预设探索性分析的新数据是评估RAS突变状态（KRAS和NRAS外显子2、3、4突变）对转移结治疗结果的影响在直肠癌 (mCRC) 患者中。

结果显示，在RAS野生型（指NRAS和KRAS外显子2、3、4无突变）mCRC患者中（n=342），用贝伐珠单抗+[相比5-氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸（LV）+伊立替康]，西妥昔单抗+一线治疗可显着延长患者的中位总生存期（OS）7.5个月[33.1个月到25.6个月，风险比（HR）=0.70，95%置信区间（CI）：0. 53~0.92，P=0.011]。

FIRE-3 研究中野生型 RAS 患者的 OS 率结果

在RAS突变（指NRAS和KRAS外显子中至少有一个基因突变2、3、4）患者中（n=178）与贝伐单抗+和贝伐单抗+相比，中位OS​​没有益处（20.3 个月对比 20.6 个月，HR=1.09，95 %CI：0.78~1.52，P=< @0.60）。这是FIRE-3研究数据自今年6月首次发布以来的第三次FIRE-3研究的新数据。以下将对FIRE-3发布的所有数据进行回顾—— 3 研究看看这些结果会给我们提供什么有用的信息和启示。

mCRC 靶向药物的一线治疗选择

早在今年6月的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，FIRE-3研究的主要研究成果就已经公布：主要研究终点的客观缓解率（ORR）没有达到显着差异[62% vs. 58%, (OR)=1.18, P=0.183]，但就最终治疗目标OS而言，与贝伐单抗+相比，西妥昔单抗+可以使中位OS延长期3.7个月（28.7个月至25.0个月，HR=0.77，P=0.017），将死亡风险降低23%。需要注意的是，这些结果是针对KRAS野生型（外显子2无突变）mCRC患者的。此前，西妥昔单抗是KRAS野生型的一线治疗mCRC的价值已经被证明，例如，研究结果表明，与单次使用相比，西妥昔单抗联合用药可显着使处于OS期的KRAS野生型mCRC患者获益（23.5个月对比20.0个月，HR=< @0.796, P=0.0093）. 欧洲癌症大会最新发布的FIRE-3数据进一步证实了西妥昔单抗在mCRC一线治疗中的价值。

对于贝伐单抗，该研究是一项III期研究，证实贝伐单抗联合IFL[伊立替康+5-FU+四氢叶酸钙(CF)]与单独IFL相比显着延长了OS期。由于这项研究的结果，贝伐单抗于 2004 年被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于 mCRC 的一线治疗。

但随着化疗在 mCRC 治疗中的进展，IFL 方案已不再是 mCRC 的标准化疗方案，研究证实目前的标准化疗方案 [5-FU/LV+奥沙利铂]或，无论是在 ORR或没有进展生存 (PFS)、OS 或安全性明显优于 IFL 计划。目前的III期研究证实，与单独标准化疗相比，联合贝伐珠单抗作为一线治疗并未带来生存获益。研究中，与单次使用或（卡培他滨+奥沙利铂）联合贝伐单抗一线治疗未能显着延长OS期（21.3个月对比19.9个月，HR =0.89，P=0.077）。

这也是一项比较表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂和血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂的头对头随机对照研究。PEAK研究的结果与FIRE-3研究的结果非常相似：KRAS野生型mCRC患者的一线治疗与贝伐单抗+相比，帕尼单抗+治疗尽管有ORR（58% vs. 54%）和PFS （10.9 个月 vs. 10.1 个月）没有显着获益，但 OS 中位数（34.2 个月至 24.3 个月，HR=<@ 0.62; P=0.009） 显着扩展。

这些结果表明，对于 KRAS 野生型 mCRC 患者，首选 EGFR 抑制剂（尤其是西妥昔单抗）联合标准化疗作为一线治疗具有更多的生存获益。

mCRC靶向药物的序贯治疗顺序

今年7月，在世界胃肠癌大会()上，教授()报告了FIRE-3二线治疗的详细数据：在KRAS野生型mCRC患者中，二线治疗期间，两组后续生物靶向药物（抗EGFR单克隆抗体治疗或贝伐珠单抗治疗）或疾病进展后继续治疗的交叉率得到很好的平衡。西妥昔单抗组204例患者中，46.6%接受贝伐珠单抗二线治疗，15.2%接受抗EGFR单克隆抗体二线治疗；贝伐珠单抗 本组191例患者中，41.4%接受二线抗EGFR单克隆抗体治疗，17.3%在疾病进展后继续接受贝伐珠单抗治疗。

同样，在符合RAS评估条件的患者中，也发现西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组在抗体交叉率或疾病进展后两种靶向药物的持续使用率方面没有显着差异。其他二线治疗无显着差异。

FIRE-3研究的主要研究者、慕尼黑大学的教授（）表示：“这些新数据表明，西妥昔单抗组观察到的OS延长并非由于二线治疗中的生物靶向药物“化疗药物的交叉率或化疗药物的不平衡。我们希望对这项研究的进一步分析有助于我们了解治疗顺序的重要性。”

同样比较EGFR抑制剂和VEGF抑制剂的PEAK研究不仅与FIRE-3研究有相似的疗效结果，而且在二线治疗方面也与后者相似：帕尼单抗组30%的患者接受二线抗 VEGF 治疗，12 % 接受二线抗 EGFR 单克隆抗体治疗；贝伐珠单抗组31%接受二线抗EGFR单克隆抗体治疗，22%在疾病进展后接受二线抗VEGF治疗。

结合上述情况，这些研究中的生存获益可能是由于研究中使用的治疗策略：EGFR 抑制剂一线治疗和 VEGF 抑制剂二线治疗。来自德国的教授说：“这可能是我们应该选择的治疗顺序。因为与研究中使用的其他顺序相比，与研究中使用的其他顺序相比，患者通过应用该顺序进行治疗可以获得生存获益.”

疗效预测生物标志物在 mCRC 个体化治疗中的作用

西妥昔单抗治疗 KRAS 野生型 mCRC 的价值已得到证实，但同时，研究发现并非所有 KRAS 野生型 mCRC 患者对 EGFR 抑制剂均有反应，部分 KRAS 野生型肿瘤对EGFR抑制剂。检测导致耐药的 EGFR 信号通路中的其他变化可能有助于筛选对治疗反应最大的人群。

NRAS基因与KRAS基因一样，属于RAS蛋白家族，在EGFR信号通路及该通路下游其他蛋白质的调控中也发挥着重要作用。大约 60% 的 mCRC 患者具有“正常”的 KRAS 野生型基因（外显子 2 无突变）；剩下的40%是突变基因。NRAS 突变（外显子 2 和 3 突变）在 CRC 中较少见，发生率约为 1% 至 6%。

2013年欧洲癌症大会上发布的最新FIRE-3数据，在之前检测到KRAS基因突变热点外显子2的基础上，进一步检测到KRAS基因外显子3和4、NRAS基因外显子2～4突变， 16% 的患者被发现存在 KRAS 外显子 2 以外的突变。去除这些突变后，西妥昔单抗治疗对 KRAS 和 NRAS 双野生型患者的益处显着增加（中位 OS 期从 28.7个月到 33.1 个月）。

默克雪兰诺药物开发和医疗保健全球负责人 博士说：“这些结果继续加强了西妥昔单抗在 mCRC 一线治疗中的价值，并表明 RAS 肿瘤状态可能有助于识别那些最有可能从受益于 治疗的西方患者。” 目前，默克正在对 mCRC 和 OPUS 研究的西妥昔单抗一线治疗数据进行 RAS 分析。该数据预计将在2014年的相关学术会议上公布。我们预计这些数据将有助于进一步阐明RAS突变在接受西妥昔单抗治疗的mCRC患者中的作用。

此外，研究还证实RAS突变状态可以预测帕尼单抗（EGFR抑制剂）的疗效：在RAS野生型mCRC患者中，帕尼单抗+与单次使用相比可显着延长中位OS期。@5.8个月（26.0个月到20.2个月，HR=0.78，95%CI：0.62~0. 99，P=0.043）；而在RAS突变的患者中，情况正好相反（中位OS为15.6个月 vs. 19. 2个月, HR=1.25, 95% CI: 1.02~1.5, P=0.034）。

“这些来自 III 期 FIRE-3 研究的新数据表明，与贝伐单抗 + 相比，西妥昔单抗 + 一线治疗可以显着延长 mCRC 患者的中位 OS 期7.5 个月，至 33. 1 个月。这种生存期的延长是自引入单克隆抗体以来 mCRC 治疗史上的重大变化。” 综合近期相关研究，这些结果表明RAS野生型患者的一线治疗应包括抗EGFR治疗。”

概括

在mCRC的治疗中，一线治疗的选择尤为重要，不仅是因为可以从一线治疗中获益的患者人数最多，而且一线治疗对OS的影响最大。FIRE-3研究结果首次显示，在KRAS野生型mCRC患者的一线治疗中，与贝伐珠单抗相比，优先选择西妥昔单抗可以给患者带来更多的生存获益；那么二线FIRE-3研究治疗数据的公布表明，对于KRAS野生型mCRC患者，EGFR抑制剂一线治疗和VEGF抑制剂二线治疗可能是我们首选的治疗顺序。新公布的FIRE-3研究新增数据强化了西妥昔单抗在mCRC一线治疗中的价值，也让我们意识到，对于mCRC患者，光靠KRAS检测是不够的，还应该进行RAS检测。. RAS 突变（KRAS 和 NRAS 外显子 2、3 和 4） 检测是为 mCRC 患者选择最佳一线治疗的关键策略。RAS 突变检测将有助于选择那些大多数 mCRC 患者可能受益于西妥昔单抗治疗。

在肿瘤的治疗中，哪个靶点效果最好并不重要。最重要的是哪些患者可以从靶向药物中受益。找对人，用对药，使患者的利益最大化，是临床研究中最重要的一步，即肿瘤的个体化治疗。从 KRAS 到 RAS 检测，我们在 mCRC 的个性化治疗方面向前迈出了一大步。或许未来的研究将为筛选有效和无效的患者提供更多的分子标志物。