哪些分子和临床生物标志物可用于更好地制定治疗策略？

哪些分子和临床生物标志物可用于更好地了解甲磺酸奥希替尼（）的耐药性并制定治疗策略？在这项对 143 名接受肿瘤二代测序的患者的队列研究中，突变的缺失在对奥希替尼耐药时很常见，这与早期治疗失败和一系列竞争性耐药机制的发展有关。有些人期待（MET 扩增、小细胞转化）和一些新的（获得性 KRAS 突变、可靶向基因融合）。血浆 EGFR 突变水平的早期变化可能表明可能的耐药模式。

将需要检测和靶向多种共存耐药机制的策略，以实现对 EGFR 突变肺癌耐药性的更持久控制。

奥希替尼()用于治疗突变介导的酪氨酸激酶抑制剂耐药的EGFR-非小细胞肺癌()。对奥希替尼的获得性耐药是一个日益严重的临床挑战，但对此知之甚少。

在接受评估的 143 名患者中，41 名（28 名 [68%] 女性）在获得对奥希替尼的耐药性后接受了肿瘤二代测序。在耐药时仍然存在的 13 名患者 (32%) 中，在 9 名患者 (22%) 中观察到了这种情况。在28个失踪个体（68%）中，检测到一系列竞争性抗性机制，包括获得性KRAS突变和靶向基因融合等新机制。丢失的患者停止治疗的时间较短（6.1 个月 vs 15.2 个月），表明出现了预先存在的耐药性克隆；这一发现在替尼耐药后接受血浆游离 DNA 基因分型的患者验证队列中得到证实。在突变 EGFR 的连续血浆水平研究中治疗 1 至 3 周后，

突变缺失介导的奥希替尼获得性耐药与早期耐药和一系列竞争性耐药机制有关。这些数据提供了晚期耐药性异质性的临床证据，需要能够克服多种伴随耐药机制的临床试验策略或预防这种耐药性的策略。

奥希替尼 () 已成为第一个获得监管批准的靶向治疗药物，用于治疗具有特定耐药机制的实体瘤。尽管奥希替尼有望进入治疗EGFR突变的一线环境，但检测和靶向特异性耐药机制的挑战与一系列可靶向基因型有关，其中耐药治疗正在积极研究中。

我们的数据提供了异质性对奥希替尼治疗结果影响的临床证据，并表明可能存在两种类型的阳性耐药性。在一些患者中，突变代表了主要的耐药机制，这些患者会对治疗产生更持久的反应。在耐药机制异质的患者中，突变亚克隆与耐药机制不同的亚克隆共存；只有定位可能会带来短期收益。目前尚不清楚如何确定是否存在显性或次要阳性群体。以往的一些研究发现，相对AF的量化与对第三代EGFR TKI的反应程度有关。在我们的分析中，我们调查了血浆中相对 AF 的这种计算是否可以表明后续损失的可能性。我们的数据没有表现出明确的预测能力。相反，连续等离子体监测可以深入了解后续的电阻模式。

非耐药机制的过度增长凸显了多种耐药机制并存是一个具有临床意义的现实——一些耐药机制不是在奥希替尼治疗过程中获得的，而是与之共存的。例如，在之前的阳性病例中，MET仅在6%的细胞中被扩增；奥希替尼治疗后，该亚克隆成为主要耐药机制，可在94%的细胞中检测到。先前已经描述了多种抗性机制的发现。余等人。在 155 名 EGFR 患者中，4% 发现多重耐药突变-突变肺癌和获得性耐药。然而，越来越多地使用 PCR 检测进行检测意味着可能无法检测到共存的耐药机制，尽管新出现的数据表明，血浆 NGS 方法在某些情况下可以检测共存的耐药机制。需要进一步的前瞻性研究来确定肿瘤或血浆的多基因分析是否可以可靠地检测竞争性耐药机制，以便及早提供适当的基于奥希替尼的联合疗法。

缺失是一种潜在的令人困惑的临床状态，可能被误解为对一线 EGFR TKI 重新敏感。我们的数据不支持这一假设；在大多数情况下，缺乏与替代竞争性抵抗机制的发展有关。许多这些机制，如小细胞转化和 MET 扩增，已被报道为阴性获得性耐药。然而，我们还发现了一个新发现的获得性 KRAS 突变，该突变通过肿瘤 NGS 和血浆液滴数字 PCR 得到证实。在缺失患者中看到的各种复杂的耐药突变，包括几个获得性融合基因，强调需要更好的策略来预防或延迟耐药性的出现。因为缺乏与早期耐药有关，这种现象在常规临床护理中可能比前瞻性队列所暗示的更明显；事实上，我们的事件后机构队列中有 68% 的患者有这种情况，但前瞻性 AURA 队列中有 47% 的患者有这种情况（P = .03）.

我们的研究对于治疗对奥希替尼耐药的患者具有潜在的重要意义。临床试验中有多种奥希替尼联合疗法，但选择正确的方法需要对疾病生物学有深入的了解。对奥希替尼产生早期耐药的患者可能在其他肿瘤亚克隆中具有竞争性耐药机制，而发生晚期耐药的患者更有可能维持和获得它；对于这些生物学上不同的人群，考虑不同的靶向治疗。针对奥希替尼阳性耐药和获得性耐药患者的新临床试验必须考虑靶向的耐药类型。执行重复测试将是对这两种生物学上不同类型的奥希替尼耐药进行分层的直观方式。另一种策略是通过开发一种联合方法来防止耐药性的发展来提高奥希替尼的疗效。然而，奥希替尼治疗后所见的一系列复杂耐药机制，使得任何单一的联合方法都难以从整体上显着延缓奥希替尼耐药。