如何降低硼替佐米相关的PN(如何解决威尼托克拉的耐药性)

说起治疗多发性骨髓瘤(MM)的基石药物硼替佐米，常见的不良反应之一就是周围神经病变(BIPN)，通过皮下注射、减量、每周治疗，已降至2%。但很多人仍然认为硼替佐米预示PN，于是意大利学者展开了一项II期临床研究，希望找到一个继续减少BIPN的方案，让MM患者更容易接受以硼替佐米为主的持续治疗，减少停药。

本研究为期临床研究，符合赫尔辛基宣言并签署ICF。根据CTCAE标准，患者神经毒性为0级，无其他PN。纳入的患者是根据IMWG诊断的33名新诊断多发性骨髓瘤患者，他们接受了硼替佐米皮下注射。给予患者含有DHA (400毫克)、ALA (硫辛酸)(600毫克)、维生素C (60毫克)和维生素E (10毫克)的营养补充剂。剂量为1片，每日2次，连用6个月。

33例患者中，6例因进展或置换计划脱落，2例失访，25例完成随访。在基线时和治疗6个月后进行评估。其中主要疗效标准，根据CTCAE，无2级以上PN，本研究达到了预期的临床重点。本研究针对初诊MM患者，在硼替佐米联合化疗的同时给予含DHA和硫辛酸的营养补充剂。连续使用6个月后，无2级以上PN。尽管本研究的样本量不大，但含有DHA和硫辛酸的营养补充剂可被认为是降低初诊MM患者PN的方案之一。

如何解决威尼托克拉的耐药性？

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种B细胞慢性淋巴增生性疾病，是成人中最常见的白血病，约占40%。抗凋亡基因Bcl-2过表达是某些淋巴恶性肿瘤的主要致病机制，在急慢性白血病中也有过表达。目前临床上对R/R CLL患者尚无标准治疗方案，对17p缺乏的R/R CLL患者的治疗选择更为有限。威尼托克拉是一种口服有效的Bcl-2选择性抑制剂。

临床上，Venetokalax治疗慢性淋巴细胞白血病疗效显著。无论患者是否有17p缺失或TP53突变或其他预后不良的染色体异常，联合使用Venetokalax和利妥昔单抗均显示出良好的治疗效果。2016年，美国美国食品药品监督管理局(FDA)批准将其用于治疗17p染色体缺失的慢性淋巴细胞白血病(CLL)。

Venatella可有效靶向淋巴恶性肿瘤中的Bcl-2，诱导线粒体凋亡，但长期使用后，患者对该药物产生耐药性。美国麻省理工学院和哈佛大学的Catherine J. Wu课题组发现，线粒体重编程是导致恶性淋巴瘤中Bcl-2抑制剂耐药的原因，Bcl-2抑制剂和代谢调节剂联合治疗可以解决对Venetoclax的耐药性。