克唑替尼治疗晚期癌症患者的原始I期试验(1001)

2007 年，导致基因融合的染色体重排导致组成型活性间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 融合蛋白的表达被确定为非小细胞肺癌 () 的致癌驱动因素。ALK 重排在 3%~7% 的患者中检测到，在从未吸烟或轻度吸烟的年轻腺癌患者中尤为明显。幸运的是，最初开发用于靶向 cMET 的小分子酪氨酸激酶抑制剂 / 可以重新用于 ALK 重排 (ALK+)。尽管对克唑替尼的初始反应显着且持久；然而，绝大多数患者会在几年内产生耐药性。不同的分子机制是克唑替尼耐药的基础。

/克唑替尼的临床活性

/ 是一流的口服小分子 ATP 竞争性抑制剂。它最初是作为 cMET 激酶抑制剂开发的，随后在生化表征过程中发现它可以抑制 ALK 和 ROS1 激酶。这导致 ALK+ 患者被纳入研究克唑替尼治疗各种晚期癌症患者的原始 I 期试验 (1001))。由于在剂量递增阶段入组的两名 ALK+ 患者具有良好的临床活性，因此基于试验中前 119 名可评估患者的客观缓解率 (ORR) 建立的扩展队列为 61%，客观缓解率（在 II 期试验中接受克唑替尼治疗的前 136 名患者的 ORR) (1005)) 的缓解率 (ORR) 为 50%，

已经进行了克唑替尼的两项 III 期研究。在克唑替尼和单药化疗的 III 期临床试验中（1007），克唑替尼将无进展生存期（PFS）从 3.0 个月显着提高到 7.@ >7 个月（风险比 [HR] 0.49，P

克唑替尼的临床复发

ALK+ 患者通常患有累及多个部位的晚期疾病，尤其是淋巴结、胸膜和心包表面、大脑和肝脏。尽管显着且通常是持久的反应，但绝大多数接受 / 治疗的患者都会出现疾病进展。大多数复发发生在治疗的第一年内，尽管很少看到持续超过 6 年的长期反应。对于大多数患者来说，克唑替尼治疗后的疾病进展也会涉及多个部位。在较小比例的患者中，已经描述了寡核苷酸进展或仅限于几个转移部位的进展。以下部分将回顾随着使用克唑替尼治疗患者的经验增加而出现的两种进展模式，

中枢神经系统复发

脑转移通常发生在ALK+的诊断和/的疾病进展时。事实上，参与 1014 的患者中有 26% 在基线时有脑转移。同样，在一项单机构研究中，尽管接受了克唑替尼治疗，仍有 23.8% 和 58.4% 的患者在诊断时和 3 年后有大脑发育。转移。在登记的1014名接受治疗的脑转移患者中，与接受化疗的患者相比，接受克唑替尼治疗的患者的颅内疾病控制率（DCR）和颅内PFS均显着提高。不幸的是，尽管与化疗相比，克唑替尼可以显着改善疾病控制，但经常观察到中枢神经系统 (CNS) 进展。在对 1005 和 1007 试验的回顾性分析中，未经治疗的无症状脑转移瘤颅内进展的中位时间为 7 个月，而全身进展的中位时间为 12.5 个月。在这项汇总分析中，在已知脑转移的患者中，当中枢神经系统是新的或非目标疾病进展的部位时，70% 的患者接受了克唑替尼治疗。值得注意的是，在研究注册时没有脑转移的患者中有 20% 在服用克唑替尼后发生了脑转移。在已知脑转移的患者中，当中枢神经系统是新的或非目标疾病进展的部位时，70% 的患者接受了克唑替尼治疗。值得注意的是，在研究注册时没有脑转移的患者中有 20% 在服用克唑替尼后发生了脑转移。在已知脑转移的患者中，当中枢神经系统是新的或非目标疾病进展的部位时，70% 的患者接受了克唑替尼治疗。值得注意的是，在研究注册时没有脑转移的患者中有 20% 在服用克唑替尼后发生了脑转移。

作为初始失败部位的 CNS 复发的倾向主要是由于 / 的药代动力学缺陷。特别是克唑替尼是一种已知的P-糖蛋白底物，它是一种药物外排泵，可以限制药物在中枢神经系统中的积累。在许多研究中，脑转移局部消融后克唑替尼的恢复已被证明是持续控制颅外疾病的可行且有效的策略。在 I 期 1001 试验中，在 CNS 进展后继续使用克唑替尼的 10 名患者中，进展后的治疗持续时间为 82 天至 >591 天。同样，在 1005 和 1007 上治疗的 34 名 CNS 进展患者在进展后接受克唑替尼治疗的中位持续时间为 19.3 周，范围从 3.1 到 63.6 周。值得注意的是，34例患者中有27例在疾病进展后接受局部CNS治疗，然后恢复克唑替尼治疗。扫描下方微信二维码了解更多：