A+的抗肿瘤治疗方案也就是抗血管生成的治疗

每个家长都希望自己的孩子学习成绩优异，名列前茅，每次都拿A+，最终考上理想的大学。

同样的肿瘤患者也希望得到最好的治疗方案，取得好的疗效，最终获得最好的生存期。

目前非小细胞肺癌的主要药物治疗包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等，都给患者带来了极大的生存获益。

其中，抗血管治疗是重要的治疗方法。许多研究表明，抗血管生成疗法与其他疗法如化疗、靶向疗法或免疫疗法相结合，具有协同作用，可以显着提高生存率。

今天我们要分享的是A+的抗肿瘤治疗方案，就是抗血管生成疗法在肺癌精准治疗中的应用（主要引用中国人群数据）。

血管生成是肿瘤发生的关键环节之一，它参与了肿瘤发生、发展和转移的全过程。

抗血管生成治疗原则（如贝伐单抗）：

肿瘤通过释放血管内皮生长因子 (VEGF) 形成自己的血液供应，血管内皮生长因子是肿瘤生长的关键驱动因素。这个过程称为血管生成。贝伐单抗是一种人源化的抗 VEGF 药物。通过与VEGF结合，失去激活机会，进而发挥抗血管生成作用，使已有肿瘤血管的抗渗透性增加，抑制新生血管的生长，发生退化。有肿瘤血管系统达到持续的抗肿瘤作用。贝伐珠单抗精准抑制血管内皮生长因子，可与多种化疗和其他抗肿瘤治疗同时使用，不会显着增加这些治疗的副作用。

A+ 化疗

研究：一项在中国进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期研究：该研究是首个专门针对贝伐单抗在中国非鳞状非小细胞肺癌人群中的疗效的临床研究。数据显示，PC方案+贝伐单抗显着延长PFS（9.2个月vs6.5个月）和OS（24.3个月vs 1与单独化疗相比7.@ >7个月），贝伐珠单抗联合化疗在中国人群中首次总生存期超过2年。结果与全球研究相似。基于此，贝伐单抗于2015年在中国获批用于晚期、转移或复发的一线治疗。

这样的结论在SAiL和SAiL等研究中也得到了反复研究。

因此，CSCO、NCCN、ESMO等指南均推荐贝伐单抗联合化疗用于晚期非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。

A+化疗总结：

1、，以及多项研究证实了阿瓦斯汀联合化疗的疗效；

2、 与单纯化疗相比，一线使用A+使ORR翻倍至54%，进展风险降低60%，OS超过24个月；

3、 国内外指南一致推荐贝伐单抗一线及维持使用

A+靶向治疗

作用机制：多项基础研究表明EGFR与VEGF信号通路相互作用，激活EGFR通路会增加肿瘤诱导的VEGF过表达；抑制EGFR通路可以降低肿瘤诱导的VEGF表达；同时阻断VEGF/EGFR通路具有协同抗肿瘤活性，双重拮抗EGFR和VEGF通路，可产生协同抗肿瘤作用。

() 研究：中国一项关于晚期EGFR突变的有效性和安全性的国家多中心、随机对照、开放性Ⅲ期临床研究。该研究旨在评价贝伐单抗+厄洛替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。

结果如下：

A+T组独立审查的中位PFS达到18个月，T组中位PFS为11.3个月（HR=0.55，P

从各个亚组的研究结果来看，有一些非常有趣的现象，这也是研究的亮点：

19 缺失和EGFR突变是两种最常见的EGFR突变类型。该研究还对这两种最经典的EGFR突变亚型进行了相应的分析。从结果来看，接受A+T治疗的患者获益似乎更为显着。PFS独立审查结果高达19.5个月，比TKI单药9.7个月长近10倍，这也是前瞻性临床研究取得的最好成绩抗血管联合EGFR-TKI治疗。

在研究中，A+T治疗模式在脑转移患者中也有很好的效果，HR值非常好。其机制尚不清楚，可能与贝伐珠单抗治疗晚期脑转移患者的良好疗效有关。因此，从研究数据来看，亚组和脑转移亚组的患者使用A+T治疗显示出更好的获益，这也是该研究的一个突破。

与之前贝伐单抗相关研究的安全性报告一致，该研究没有出现意外的不良反应。贝伐单抗的加入确实会带来一些药物特异性不良反应，如蛋白尿和高血压。在研究中我们还发现3级及以上的不良事件、高血压和蛋白尿，A+T组和T组的发生率分别为18.5% vs 3.3%、< @8.3% vs 0，都在预期范围内。总体而言，不良事件可控可控，A+T 是一种有效且可耐受的治疗选择。“A+T”模式为EGFR突变阳性患者的一线治疗带来新选择。

日本一项研究（设计与研究相似）的结果表明，贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期患者与单独使用厄洛替尼相比，可显着延长患者的PFS，但在PFS2和OS 获益逐渐减弱，无统计学差异。

A+ 定位摘要

1、抗血管靶向和EGFR通路机制被证实可行；

2、A+在欧洲和日本获批，（前三期）证实了PFS的益处，一线mPFS达到16.9个月，（后三期）中国人口数据月；

3、 正在探索更多的 A+T，包括其他第一代、第二代和第三代 EGFR TKI。初步结果显示了良好的疗效。

A+免疫疗法

作用机制：抗血管生成和抑制剂共同作用于肿瘤微环境。血管灌注异常和通透性增加促进组织缺氧、乳酸增加和坏死，激活免疫抑制，抑制效应T细胞功能；抗血管生成药物通过诱导诱导血管正常化和/或减少免疫抑制可以增强效应免疫细胞的浸润。

研究

结果表明：

总的来说，四药联合为EGFR突变患者的后续治疗提供了新的选择。同时，对于肝转移患者，通常疾病负担大、侵袭性强、肿瘤体积大，这些急需临床缓解的患者可以优先考虑阿替珠单抗+贝伐珠单抗+化疗.

基于ABCP四药联合对总人群和不同亚组的临床获益，阿特珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂方案已被美国国家综合癌症网络（NCCN）指南采用为非鳞状一线治疗在十多个国家被推荐和批准。总的来说，四药联合方案为不同人群的临床治疗提供了有效的治疗选择。

此外，A组vs C组，TC1/2/3或IC1/2/3（PD-L1≥1%）亚组也有OS获益：24.4个月vs 16.0个月（HR0.71），这说明+卡铂+紫杉醇的三药联合方案为PD-L1阳性非鳞状患者提供了新的一线治疗方案。然而，在PD-L1阴性人群中，A组与C组的OS结果没有显示出显着差异，这也说明临床上对于非鳞状细胞一线治疗，BCP仍是标准的治疗方案。

安全性方面，总体来看，ABCP四联方案的毒性事件在预期范围内，安全事件可控可控。从以往的临床经验来看，多药联用不会导致不良事件的叠加和放大，因此无需过分担心。而且，目前看来，联合抗血管药物或化疗也可能起到一定的“衰减”作用。

针对中国人群的研究正在进行中，结果将更适合中国患者。

A+免疫总结

1、从机制上讲，抗血管靶向和免疫剂具有协同作用于肿瘤微环境的潜力；

2、 150 作为首个大规模 III 期研究，它证实了抗血管靶向和免疫药物的协同作用。A+免疫+化疗显着延长了新治疗的野生型患者的PFS和OS；可延长肝转移患者的生存期。操作系统；A+免疫+化疗方案也倾向于延长接受治疗的EGFR+/ALK+患者的OS；

3、 更多A+免疫探索还在进行中。

A+维持治疗

研究：无EGFR敏感突变的IIIB/IV期非鳞状细胞一线患者接受培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗4个周期并继续使用贝伐珠单抗或联合培美曲塞维持治疗，主要研究终点为OS。

两组的中位PFS分别为4.0个月和5.7个月（HR=0.67，P＜0.001）中位OS分别为19.6个月和23.3个月（P=0.069），联合治疗组不良反应较多。

亚组分析结果显示，70岁以下患者与EGFR野生型患者联合组OS显着延长。

S研究得出结论，虽然没有达到主要研究终点，但对于EGFR野生型患者，贝伐珠单抗联合培美曲塞延长了患者的OS。

ECOG-5508研究：培美曲塞单药vs贝伐珠单抗单药vs贝伐珠单抗+培美曲塞哪个更利于维持？

在副作用方面：贝伐珠单抗单药维持的主要不良反应为蛋白尿和高血压，培美曲塞单药维持的主要不良反应为血液学不良反应和疲劳。

研究：一项开放标签、多中心III期随机试验：报道了顺铂+培美曲塞+贝伐珠单抗一线治疗四个周期后未进展的晚期患者，贝伐珠单抗+培美曲塞与贝伐珠单抗单药维持治疗相比，血清素显着延长了患者的 PFS（7.@>4 个月 vs 3.7 个月）。与贝伐珠单抗单药治疗相比，贝伐珠单抗抗培美曲塞联合维持治疗可使患者的总生存期延长近4个月。

研究：III期随机试验：培美曲塞+卡铂一线化疗后培美曲塞维持治疗vs紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗IV期患者一线化疗后贝伐珠单抗维持治疗，两组PFS无统计学差异、OS、ORR，但贝伐单抗组在数据上显示出优势。

III期随机研究：培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗一线治疗后与培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗（组）、紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗一线治疗后维持治疗疗效比较（组）组）处于晚期阶段的 。结果发现，虽然组与组相比，虽然患者的PFS延长了（6.0个月vs 5.6个月），但OS无显着差异。

总结

1、 抗血管生成治疗与化疗、免疫治疗、靶向治疗等具有协同抗肿瘤作用，维持治疗可提高晚期肺癌的生存和预后；

2、抗血管治疗应该是晚期肺癌治疗的基石；

3、同时联合用药要注意不良反应的发生，临床上可适当调整用药剂量和用药间隔。

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