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在肿瘤领域,mTOR信号通路是细胞内多种癌基因与致癌物之间的信号传递纽带,通过介导肿瘤抗凋亡、肿瘤血管生成、肿瘤代谢、肿瘤免疫逃逸等多个环节,促进肿瘤的发生发展。2016年,耶鲁大学Patricia Mucci LoRusso教授综述了主要实体瘤中通过mTOR信号通路发挥促癌作用的驱动基因的常见突变及其各自的阳性率。
常见的驱动基因如HER2扩增、FGFR突变、PTEN缺失、PIK3CA突变、AKT突变、AKT扩增等。都需要mTOR信号通路作为致癌的“设定者”。这些致癌突变在肺癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、神经内分泌肿瘤、肾癌、胶质瘤、前列腺癌、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌等高危实体瘤中非常常见。
由于mTOR信号通路是重大实体肿瘤广泛且致癌的过程,也是常见的驱动因素,因此开发特异性阻断mTOR信号通路的靶向药物自然成为可能,——依维莫司应运而生。从下面的化学结构式可以看出,依维莫司是在天然雷帕霉素的基础上改良而来的,不得不说这是大自然送给人类的礼物。
依维莫司如何抗癌?
依维莫司如何发挥药物的作用?依维莫司可与细胞中的mTOR结合,mTOR是细胞生长和增殖的关键信号蛋白,尤其是在肿瘤细胞中。依维莫司与mTOR蛋白结合后,会阻断该蛋白的进一步激活,从而抑制癌细胞的生长,降低癌细胞的增殖。同时,依维莫司还可以通过抑制mTOR蛋白抑制TSC(结节性硬化症复合体)的形成,减少肿瘤细胞的血管生成,因此具有很好的缓解作用。
依维莫司的效果如何?对于激素受体阳性、人表皮生长因子受体2号阴性的乳腺癌患者,依维莫司的中位无进展生存期是安慰剂的两倍多,达到7.8个月,而对于肾癌患者,依维莫司的中位无进展生存期为4.9个月,远高于安慰剂的1.9个月。对于内分泌肿瘤,对于胰腺神经内分泌肿瘤和原发性胃肠/肺内分泌肿瘤患者,中位无进展生存期达到11个月,而安慰剂只有4个月左右,效果非常显著。对于一些与结节性硬化症相关的疾病,如脂肪瘤、星形细胞瘤和癫痫,依维莫司也有非常好的缓解率,接近40%,远高于安慰剂。
依维莫司有什么副作用?常见的副作用包括口腔炎、皮疹、乏力、腹泻、水肿、恶心、食欲不振等。对于晚期癌症患者,这些副作用比较轻微,患者可以耐受。依维莫司的价格是多少?中国上市的原药观世音菩萨是诺华生产的,价格也不便宜。但印度NATCO公司仿制的观世音菩萨,是长期服用的患者的最佳选择。
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