贝伐珠单抗在结直肠癌中的临床疗效并重

时间：2021.11.25作者： 浏览次数：384

李晓旭荣斌张金帝郭尚敬

【摘要】 ()是一种单克隆抗体。其作用机制主要是通过干扰肿瘤细胞的血液供应，从而达到抑制肿瘤生长的目的。率先获得美国FDA批准用于治疗晚期大肠癌的抗血管生成药物，也是晚期大肠癌治疗的首选药物。目前，我国结直肠癌的发病率较高。在传统的大肠癌治疗过程中，如手术、常规化疗或放疗，虽然可以改变部分患者的生存率，但总体生存率普遍较低，5年生存率不到10%，因此靶向药物联合化疗成为转移性结肠癌患者的首选。性强、疗效好、副作用少等优点，为癌症患者的临床治疗带来新希望。该药物可直接作用于肿瘤部位，减少对正常组织的损伤，减少毒副作用。本文主要综述贝伐唑抗大肠癌的临床疗效及可能出现的不良反应。

【关键词】贝伐单抗；化疗；结直肠癌; 副作用

[中国图书馆分类号] R735.34 [文献识别码] A [文献号] ISSN.2095-6681.2018.34..03

1 贝伐单抗概述

贝伐单抗，也称为安伐汀，是罗氏公司开发的一种单克隆抗体。2004年获得美国FDA批准，在美国上市，目前为全球首创。抑制血管生长的单克隆抗体药物。其作用机制主要是与VEGF特异性结合，抑制血管内皮生长因子的产生，阻断肿瘤营养供应，通过抑制肿瘤细胞的生长达到“饿死”肿瘤的目的。目前，贝伐单抗已获批用于治疗晚期结直肠癌、乳腺癌、胃癌、肾癌、非小细胞肺癌等晚期肿瘤。为进一步提高临床用药的安全性，它通常与常规化疗药物联合使用，以达到消除肿瘤的目的。据报道，贝伐单抗联合化疗药物在转移性结直肠癌患者的一线治疗中可延长其总生存率近5个月；在二线治疗中，现阶段患者的总生存期可延长约2个月，与常规化疗相比，不仅延长了患者的生存期，而且提高了癌症患者的生活质量。

贝伐单抗于2010年在我国获批上市，开始用于治疗转移性结直肠癌。主要通过改变肿瘤内的血管，降低间质压力，增加化疗药物的递送发挥协同抗肿瘤作用[1]，经过多次临床试验，贝伐珠单抗联合化疗已成为一线和二线用药。线治疗转移性结直肠癌，并取得了显着疗效。例如，伊立替康联合5-FU/LV[2]以及联合5-FU/LV再联合贝伐珠单抗，可显着延长患者的总生存期和无进展生存期，

2 贝伐单抗在结直肠癌中的作用

结直肠癌是世界范围内发病率高的恶性肿瘤。很难治愈，容易转移。发病率是世界第三大癌症。[3] 一旦发生转移，预后极差，也是治疗失败的原因。一.以前，传统的抗癌药物主要作用于细胞分化和DNA复制。虽然能达到一定的效果，但通常伴随着各种并发症。进入21世纪，随着抗癌药物研究的不断深入，随着分子生物学的发展，全球抗体药物的快速增长[4]，人们逐渐意识到细胞致癌的本质是信号转导通路的失衡导致细胞无限生长，而研发热点也开始从细胞物质转向抗肿瘤分子的靶向治疗。, 抗肿瘤靶向药物以其良好的临床表现和优异的生物靶向性位列抗肿瘤药物前三名[5]。

贝伐单抗是第一个被 FDA 批准用于治疗转移性结直肠癌的重组人 VEGF 抗体。它具有显着的临床效果。作为一种抗肿瘤靶向药物，在结直肠癌中可以准确抑制VEGF。活性，通过特异性阻断血管内皮生长因子，使肿瘤血管退化，不断破坏原有新生血管网络，从而抑制新血管的形成，使化疗药物更容易释放到肿瘤内。起到杀死肿瘤细胞的作用。同时，贝伐珠单抗还能抑制内皮干细胞的补给，改善肿瘤缺氧环境，从而减少对VEGF分泌的刺激，从而抑制新生血管的形成。具有代表性的分子靶向药物为晚期结直肠癌患者带来了新的曙光。1985-2005年1368例不同程度结直肠癌患者的5年生存率为90.1%（Ⅰ期）、72.6%（Ⅱ期）、53.8%（第三阶段）和 10.4%（第四阶段）[6]。目前，联合化疗已被确认为转移性结直肠癌的典型治疗模式。

3 贝伐单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的优势

常规化疗的目的是杀死可以无限增殖并迅速转移的癌细胞，但由于药物对全身有效，它们也会侵入正常组织，如骨髓中的血细胞和消化道中的细胞和毛囊，导致患者的头发。脱落等一系列并发症也会损害心脏、肾脏、肝脏和神经系统的细胞。某些毒副作用甚至可能造成永久性损害；此外，一些化疗方法会引起延迟反应，可能要到很多年后才会表现出来。与单纯化疗相比，在化疗中加入贝伐珠单抗不仅可以减少副作用的发生，而且可以显着延长转移性结直肠癌患者的肿瘤无进展生存期。来自美国的欧洲产业技术研究，以及纳入欧洲、加拿大、澳大利亚等多个中心的BEAT研究，均表明贝伐珠单抗联合化疗一线治疗为患者带来生存获益，中位进展-免费生存期9.9～10.8个月，mOS达到22.7～25.5个月[7]。德国多中心观察性研究共纳入 1777 名晚期结直肠癌患者，经过长达 4 年的随访，结果提示奥沙利铂联合贝伐珠单抗和伊立替康联合贝伐珠单抗的中位无进展生存期分别为10.6个月和10.4个月[8]。这说明使用贝伐单抗确实可以提高患者的生存率。

贝伐单抗还能在保证疗效的同时提高患者的生活质量，最大程度延缓病情的持续恶化。可作用于疾病的三个阶段：早期，药物作用于肿瘤细胞时，可引起肿瘤血管退化，从而缩小肿瘤体积；在中期，能够存活形态且壁通透性强的肿瘤血管逐渐趋于正常化，化疗药物可以更有效地进入肿瘤组织，增强肿瘤细胞。对化疗药物敏感；后期，贝伐珠单抗可进一步抑制肿瘤相关血管生成[9]。总之，贝伐珠单抗联合化疗在转移性结直肠癌的治疗中优势明显，

4 贝伐单抗治疗结直肠癌的不良反应

4、1 高血压

高血压是贝伐珠单抗治疗中最常见的不良反应之一，发生率非常高，约占总发生率的8%～67%[10]，其中3级以上高血压的发生率为5%～18% . 同时，高血压也是心血管疾病和肾功能衰竭的主要危险因素。但在目前的临床研究中，尚无因高血压死亡的病例报告。其机制可能与贝伐单抗抑制VEGF，导致血管生成有关。阻力的增加与血管壁通透性的增加有关。有人认为，贝伐珠单抗引起的高血压发病率可能与年龄大小有关，且发病率随年龄增长呈上升趋势；另有研究表明，血管内皮生长因子能促进内皮细胞产生前列环素和一氧化氮，使血管舒张，维持血压。通过抑制VEGF，可导致高血压的发生。迄今为止，贝伐单抗引起高血压的确切机制尚不清楚。需要进一步研究。

一般来说，对于贝伐珠单抗引起的高血压，患者可以根据自己的身体状况采取相应的措施。首先，患者可以服用一些降压药，如卡托普利、氨基醇、吲达帕胺等，充分抑制高血压。对于使用降压药无效或出现其他更严重症状的患者，应立即停止使用贝伐珠单抗进行治疗。对于有高血压病史的患者，使用本品前需遵医嘱并进行血压监测，如血压稳定，可继续使用。

4、2 蛋白尿

蛋白尿也是贝伐单抗的主要不良反应。贝伐珠单抗联合化疗的蛋白尿发生率约为26.5%[11]，化疗组蛋白尿发生率约为21.7%[12]，有极少数病例出现严重蛋白尿。通常有高血压病史的患者更容易出现蛋白尿，发病机制可能与贝伐单抗有关，可引起肾功能不全。球状细胞增殖能力下降，通透性增加，肾小球滤液中蛋白质浓度升高，导致肾小管功能障碍，引起蛋白尿。因此，一些研究表明贝伐单抗可能会引起蛋白尿。它与肾脏的蛋白质过滤功能有关。肾脏是人体重要的器官。药物和代谢物的排泄和盐浓度的调节需要通过肾脏进行。因此，患者在使用贝伐单抗前必须监测肾功能，以免发生不必要的危险。

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4、3 血栓形成

贝伐珠单抗作为单克隆抗体，可以阻断血管生成的启动过程，从而显着增加患者脑血管病、心绞痛、心肌梗死等危险疾病的发生，这也是肿瘤患者死亡的原因之一< @一. 可能的机制是贝伐珠单抗导致血管内皮细胞凋亡，抑制内皮细胞再生，严重破坏血管完整性，进而暴露血管内皮下的促凝磷脂，与各种细胞因子相互作用积累并最终导致血栓形成；贝伐珠单抗还能促进肿瘤组织释放大量促凝物质和炎性细胞因子，导致血管损伤和原位血栓形成。血栓形成可分为动脉血栓形成和静脉血栓形成。对于4级以上静脉血栓栓塞或动脉血栓栓塞患者，应立即停用本品，可采用西妥昔单抗联合伊立替康治疗。另外，在实际临床应用中，贝伐珠单抗单克隆抗体联合化疗的副作用还包括皮疹、下颌骨坏死、肝肾损害等，但不影响治疗过程，患者情况良好容忍。

综上所述，贝伐珠单抗引起的严重不良事件发生率相对较低，但对于极少数患者而言，动脉血栓等不良事件可能是致命的，需要引起足够的重视。必须在临床应用中对其进行充分评估。准确预测其抗肿瘤疗效和可能出现的不良反应风险，对其进行监测和预防，尽可能避免不良反应的发生，使贝伐珠单抗在肿瘤治疗中更好地为患者带来生存获益。

5 结论

目前，在我国结直肠癌发病率逐年上升的现状下，贝伐珠单抗作为全球首个获批的VEGF抗体，从根本上改变了我们传统的抗癌模式。化疗的临床应用也给患者带来了显着的疗效，毒副作用发生率低。大多数患者的不良反应为轻至中度，患者的耐受性较好。这不仅提高了患者风险进展的生存期，而且总体生存期也得到了延长，让患者看到了新的曙光。不过，与其他抗肿瘤药物相比，贝伐单抗独特的不良反应也应该引起我们的关注。有高血压病史、蛋白尿、和血栓形成必须提前检测并谨慎使用。因为目前的研究结果尚未证实贝伐单抗在结直肠癌的辅助治疗中是否能改善患者的预后。因此，在未来的研究中，需要进一步探索不同靶向治疗的最佳治疗模式，更深入地了解肿瘤血管的特点，寻找有效、特异的检测指标，再通过临床研究进行验证，以达到对大肠癌治疗效果的准确预测，是在尽量避免对其他组织器官的损伤的同时，争取对肿瘤细胞进行更快速、准确的打击。因为目前的研究结果尚未证实贝伐单抗在结直肠癌的辅助治疗中是否能改善患者的预后。因此，在未来的研究中，需要进一步探索不同靶向治疗的最佳治疗模式，更深入地了解肿瘤血管的特点，寻找有效、特异的检测指标，再通过临床研究进行验证，以达到对大肠癌治疗效果的准确预测，是在尽量避免对其他组织器官的损伤的同时，争取对肿瘤细胞进行更快速、准确的打击。因为目前的研究结果尚未证实贝伐单抗在结直肠癌的辅助治疗中是否能改善患者的预后。因此，在未来的研究中，需要进一步探索不同靶向治疗的最佳治疗模式，更深入地了解肿瘤血管的特点，寻找有效、特异的检测指标，再通过临床研究进行验证，以达到对大肠癌治疗效果的准确预测，是在尽量避免对其他组织器官的损伤的同时，争取对肿瘤细胞进行更快速、准确的打击。

参考

[1] 耆那教。与抗：新作[J].Nat Med,2001,7:987-989.

[2] H、L、W 等。加,,并为[J].N Engl J Med,2004,350 (23）：2335-2342.

[3] LA,Bray F, RL,et al. ,2012[J].CA J Clin,2015,65 (2）: 87-108.

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