克唑替尼耐药后怎么办、吃什么药,美国FDA获批上市的ROS1抑制剂

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2019年底到2020年初，各类广谱抗癌药在癌症患者中掀起了一股热潮，让许多原本“无药可救”的患者看到了新的希望。....

克唑替尼耐药后怎么办

2003年，首个针对非小细胞肺癌EGFR突变的靶向药物吉非替尼问世，开启了肺癌靶向治疗的新时代。近二十年来，继EGFR之后，肺癌的可治疗靶点越来越多。ALK、ROS、MET、RET、NTRK以及史上最难治疗的KRAS靶点，都有可用的抗癌“特效药”，让无数患者翘首以盼春天。

最近，一些针对ROS1的抗癌药物发表了优秀的临床数据。其中，客观缓解率高达93%，疾病控制率高达100%。刷新了“传奇”抗癌药的新纪录！ROS1阳性非癌药 小细胞肺癌患者终于等到春天了！

ROS1基因名片

1987年，在胶质母细胞瘤的细胞系中发现了ROS1基因。2007年，首次在非小细胞肺癌患者的样本和细胞系中发现了ROS1融合。此后，ROS1融合被用作患者的治疗靶点之一。，逐渐被重视。

全称：ROS1的全称是c-ros原癌基因，是一种跨膜受体酪氨酸激酶基因。

比例：在中国，作为致癌驱动基因改变，ROS1重排约占晚期患者的2%～3%。

突变原因：目前肺癌中已发现14种ROS1融合，其中最常见的ROS1融合类型为CD74-ROS1

特征：ROS1突变的患者多为年轻、不吸烟的肺癌患者，多为肺腺癌。

近两年来，ROS1成为了新的闪亮目标。针对这一靶点的新药研发取得了快速进展。许多有效的抗癌“特效药”相继出现，给许多绝望的ROS1患者点亮了希望之光。

FDA 批准的治疗 ROS1 阳性非小细胞肺癌的药物有哪些？

目前，FDA正式批准用于ROS1融合非小细胞肺癌患者的药物仅有克唑替尼和恩曲替尼。

最新版NCCN指南中推荐的ROS肺癌治疗方案如下：

一线治疗：首选恩曲替尼或克唑替尼，其他推荐方案为色瑞替尼；

二线治疗：劳拉替尼或恩曲替尼或初始全身治疗。

在最新版的CSCO指南中，推荐的ROS肺癌治疗方案如下：

一线治疗：克唑替尼；

二线治疗：原TKI治疗局部治疗或化疗贝伐单抗或参与ROS1新药临床试验。

肺癌ROS1突变的七种新药横空出世

目前，我们在临床试验网站上一共发现了28个ROS1融合的肺癌临床试验，其中26个是开放的。在这些新药的临床研究中，很多新药已经发表了优秀的临床试验数据，非常令人兴奋，值得期待。（注：做过基因检测的患者可以拿出一份报告。一旦有ROS1融合，可以立即联系本站医疗部门申请接受新药治疗的机会。不了解的患者也可以拨打本站医疗部门对报告进行解读。）

01、 客观回复率高达93%！新一代“传奇”抗癌药TPX-0005创下新纪录

药物名称：TPX-0005（，瑞博替尼）

目标：ALK/ROS1/NTRK 突变

研发公司：/再鼎

药物介绍：第二代ALK/ROS1/NTRK抑制剂。新一代 ROS1、pan-TRK 和 ALK 抑制剂是专门设计的低分子量大环 TKI，对 ROS1、TRKA-C 和 ALK 具有高选择性和高效能。临床证明其抗ROS1能力可达克唑替尼和恩曲替尼的90倍以上(,)！在 ROS1 融合的患者中，接受克唑替尼治疗的患者中有三分之一出现了 ROS1。5% 的患者会出现 ROS1。TPX-0005可以克服临床上所有已知的ALK、ROS1和NTRK耐药问题。

临床数据：

2021年，新一代广谱抗癌药物TPX-0005（，利博替尼）的最新数据在世界肺癌大会上亮相，引起巨大轰动，在癌友中进行筛选！I/ at -1 II期研究中，特定突变ROS1阳性患者的客观缓解率达到93%，创下历史新高，超越“治愈系”抗癌药恩曲替尼，或将成为下一个抗癌药“传奇”！

02、疾病控制率100%！AB-106为ROS1阳性患者带来新希望

药品名称：（DS-/AB-106)

目标：ROS1/NTRK 突变

研发公司：/再鼎

药物介绍：第二代ROS1/NTRK抑制剂。代号DS-/AB-106，是一种新型的、有效的、选择性的新一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可跨越血脑屏障。这种新药在临床实践中具有非常显着的优势：

1、双靶点：高效抑制ROS1和-3；

2、 安全性好、反应率高、有效持续时间长、无疾病进展的生存期更长；

3、 对克唑替尼治疗失败的ROS1阳性非小细胞肺癌患者（主要耐药位点ROS1也有高效抑制作用）和脑转移患者也有效；

4、癌症类型不限，可应用ROS1或NTRK融合突变。是新一代广谱抗癌药物，具有与市场上国际领先明星产品（拉罗替尼、LOXO-101)、（、RXDX-101)）竞争的潜力和正在开发的产品（TPX-0005)）具有可比性。

临床数据：

在2021年6月7日的ASCO大会上，第二代广谱抗癌药（DS-/AB-106)）公布了针对ROS1融合阳性非小细胞肺患者的最新II期临床试验癌症的测试数据引起了巨大的轰动。

截至2021年4月8日，共有15名未接受克唑替尼治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者和5名接受克唑替尼治疗的患者进入试验组接受治疗，并已接受至少2个肿瘤评估（调查员评价），结果如下：

在未接受克唑替尼治疗的患者中 (n=15)：客观缓解率 (ORR) 为 93% (14/15))，疾病控制率 (DCR) 为 93% (14 /15);

接受克唑替尼治疗的患者（n=5)：客观缓解率（ORR）为 60%（3/5)；疾病控制率（DCR））为 100%（5/5). 5例患者中，3例ROS1耐药突变阳性，均表现出肿瘤缩小；这意味着它可以有效对抗一代ROS1抑制剂引起的耐药性，为耐药患者提供一种新的治疗方法选项。

由于 ROS1 和 ALK 基因在激酶结构域中有 49% 的氨基酸序列同源性，在三磷酸腺苷 (ATP) 结合位点中有 77% 的同源性，研究人员试图将 ALK 抑制剂应用于 ROS1 重排的患者。结果显示，除艾乐替尼外，所有ALK抑制剂，如色瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼等，均能有效控制ROS1融合患者的病情。

03、 色瑞替尼有效率62%，NCCN指南推荐

药品名称：色瑞替尼(,)

目标：ROS1/ALK 突变

研发公司：诺华

药物介绍：第二代ALK/ROS1抑制剂。目前的研究结果认为，对ROS1重排的非小细胞肺癌患者具有非常有效的临床活性，较以往的多线化疗具有优势。在2020年第一版NCCN指南中，NCCN专家组推荐克唑替尼和色瑞替尼（均为2A类）作为ROS1重排患者的一线治疗。

临床数据：

2017年5月，JCO发布了色瑞替尼用于ROS1融合患者的II期临床数据。该试验共纳入了 32 名新诊断的 ROS1 融合非小细胞肺癌患者，其中有 8 名脑转移患者。有效率高达62%。值得一提的是，对于ROS1融合脑转移患者，色瑞替尼的控制率达到了63%。

04、布加替尼

药物名称：布加替尼(,)

目标：ROS1/ALK/EGFR 突变

研发公司：武田制药

药物介绍： (,) 第二代ALK抑制剂，也是ROS1和EGFR靶点的抑制剂。

临床数据：

基于两臂、开放标签、多中心 I 期临床试验 (ALTA, )：每天口服 90 mg 布加替尼 ()，总体缓解率达到 48%，脑转移患者的客观缓解率为 42%；布加替尼每天口服90mg，但一周后增加到每天一次，客观缓解率为53%，脑转移患者的总体缓解率为67%。

其中，90mg剂量组1例患者达到完全缓解。在 90 mg 剂量明星组中，中位无进展时间 PFS 为 9. 2 个月。与 90 mg 剂量组的患者相比，该剂量组的疾病进展或死亡风险降低了 45%。基于此，布加替尼还可用于治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者（）。

05、劳拉替尼一线高效，后线“有保障”，NCCN极力推荐

药品名称： 劳拉替尼 (,)

目标：ROS1/ALK 突变

研发公司：辉瑞

药物介绍：第三代ALK/ROS1抑制剂。NCCN 推荐劳拉替尼用于一线治疗后进展的 ROS1 阳性晚期或转移性非小细胞肺癌患者的序贯治疗。

临床数据：

2018年世界肺癌大会（WCLC）报道了劳拉替尼治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的II期临床亚组分析。该试验包括 13 名未接受克唑替尼治疗的患者。结果显示， 治疗未接受克唑替尼治疗的患者客观缓解率（ORR）达到61.5%，其中完全缓解1例，部分缓解7例，中位无进展生存期 (PFS) 为 21 个月。

LUNG 发表文章报道了劳拉替尼对 ROS1、ALK 双靶点的治疗效果。接受劳拉替尼治疗后，颅外客观缓解率（ORR）为62%（8/13)，颅内ORR为67%（6/9)；颅外疾病控制率（DCR）为92 %（12/13)，颅内DCR为78%（7/9)。中位治疗持续时间（DoT））为18.1个月；中等总生存率（ OS) 是 90.3 个月。

因此，劳拉替尼对于ROS1阳性肺癌患者来说，无论是一线治疗还是后线治疗，都是非常不错的选择，在各线治疗中都有很强的控制脑转移的能力。

06、病灶明显缩小，卡博替尼可有效逆转ROS1耐药突变

药物名称：卡博替尼 ()

目标：MET、/2/ 3、ROS1、RET 等。

研发公司：生物

药物介绍：卡博替尼（），代号，是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。卡博替尼的靶点包括 MET、ROS1、RET、AXL、NTRK 和 KIT 九大靶点。对于一线克唑替尼耐药患者，可酌情使用卡博替尼。

临床数据：

临床研究发现，ROS1融合患者克唑替尼耐药的原因之一是ROS1基因存在基因突变，如突变，卡博替尼的替代可以很好地逆转耐药。

2019 年，WCLC 报道了卡博替尼在 ROS1 重组肺癌患者中的活性研究。该研究包括 6 名患者，他们都接受了一种以上的 ROS1 抑制剂，每天一次给予卡博替尼 60 毫克。最终2例患者部分缓解，4例患者病情稳定。1例缓解期患者发生突变，病灶缩小92%。另一名缓解期患者发生了突变。第一阶段试验已达到预定终点，正在进入第二阶段。

07、缓解率87.5%！非小细胞肺癌新药TQ-疗效极佳

药品名称：TQ-

目标点：ROS1

研发公司：正大天晴

药物介绍：TQ-是正大天晴自主研发的ROS1小分子靶向抑制剂，在I期试验中显示出优异的疗效。缓解率87.5%！非小细胞肺癌新药TQ-疗效极佳

临床数据：

在2020年ASCO年会上公布的数据中，8例接受 bid治疗的患者中，总体缓解率达到87.5%；此外，TQ-还具有通过血脑屏障的能力，在基线脑转移的8例患者中，总体缓解率达到62.5%。

ROS1肺癌最新临床招募信息

01、弗瑞替尼

药物名称： (SAF-189s)

目标：ALK/ROS1 突变

研发公司：佛创药业

药物介绍：SAF-189s是第二代ALK/ROS1抑制剂，具有强大的脑转脑活性。

适应症：ROS1突变阳性肺癌的一线或二线治疗

招聘信息（部分）：

1、年龄≥18岁，男女不限；

2、ECOG评分0~1分，预期寿命≥3个月；

3、 未经治疗或标准治疗失败的ROS1非小细胞肺癌

02、恩曲替尼

药物名称：恩曲替尼(,, RXDX-101)

目标：NTRK、ROS1、ALK

研发公司：罗氏

药物介绍：2019年8月16日，FDA加快批准全球第三个广谱“治愈系”抗癌药物，用于治疗神经营养性肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性的成人和儿童患者，初始治疗后出现进展或未经标准治疗的局部晚期或转移性实体瘤，以及ROS1阳性非小细胞肺癌患者。

适应症：ROS1突变阳性肺癌的一线或二线治疗

招聘信息（部分）：

1、年龄：18~75，男女不限；

2、ECOG评分0~1分，预期寿命≥3个月；

3、 新治疗或治疗的 ROS1 非小细胞肺癌患者

03、TPX-0005

药物名称：TPX-0005（，瑞博替尼）

目标：ALK/ROS1/NTRK 突变

研发公司：/再鼎

药物介绍：第二代ALK/ROS1/NTRK抑制剂。新一代 ROS1、pan-TRK 和 ALK 抑制剂是专门设计的低分子量大环 TKI，对 ROS1、TRKA-C 和 ALK 具有高选择性和高效能。临床证明其抗ROS1能力可达克唑替尼和恩曲替尼的90倍以上(,)！在 ROS1 融合的患者中，接受克唑替尼治疗的患者中有三分之一出现了 ROS1。5% 的患者会出现 ROS1。TPX-0005可以克服临床上所有已知的ALK、ROS1和NTRK耐药问题。

适应症：ROS1突变阳性肺癌的一线或二线治疗

招聘信息（部分）：

1、年龄：18~75，男女不限；

2、ECOG评分0~1分，预期寿命≥3个月；

3、 治疗过的 ROS1 非小细胞肺癌患者

04、AB-106

药品名称：（DS-/AB-106)

目标：ROS1/NTRK 突变

研发公司：/再鼎

药物介绍：第二代ROS1/NTRK抑制剂。代号DS-/AB-106，是一种新型的、有效的、选择性的新一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可跨越血脑屏障。

适应症：ROS1突变阳性肺癌的一线或二线治疗

招聘信息（部分）：

1、年龄：18~75，男女不限；

2、ECOG评分0~1分，预期寿命≥3个月；

3、 治疗过的 ROS1 非小细胞肺癌患者

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随着医学的发展，我们会越来越接近“治愈”的一步。每个人都要有坚定的信心。经过权威正规的治疗方案，结合近年来最新的抗癌技术进行综合治疗，积极采取措施预防癌症的复发和转移，提高五年生存率，战胜癌症。最后，祝大家再接再厉，再创佳绩！

注：做过基因检测的患者可以看一下报告。一旦出现ROS1突变，他们可以立即联系本站医疗部门，看是否有机会接受国内新药治疗。不明白的患者也可以致电本站医疗部门对报告进行解读。

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我们期待，未来肺癌会有更多的新靶点、新药物、新选择，让肺癌真正成为慢性病，让更多的患者活五年。

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