收藏！用吃搞定副作用，15个胃癌患者治疗期必备食谱！

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奥希替尼耐药后无药可用？不，有这4种疗法

小木

2021-11-24

来自：肺癌

靶向治疗的出现被认为是肺癌治疗的里程碑事件。与传统治疗相比，靶向EGFR、ALK等基因突变的靶向药物可显着延长患者的PFS（无进展生存期）。这些变化还减少了患者前往医院的困难，从而提高了生活质量并减少了与治疗相关的不良反应。

增长最快的EGFR抑制剂现已更新至第三代。作为代表药物，奥希替尼创造了EGFR-TKI历史上最长的中位PFS（18.9个月）和最长的中位OS（38.6个月），无疑是一个新的高峰。肺癌治疗史。

但就目前的靶向药物而言，几乎肯定会出现耐药性，奥希替尼也不例外。

《 of 》（之）发表的一篇综述详细讨论了奥希替尼耐药机制，并总结了目前奥希替尼耐药后的应对策略（以下简称“综述”）。今天科普君就带大家了解一下，奥希替尼耐药后我们该怎么办？

四种不同类型的电阻

EGFR-TKI耐药后患者的临床表现是肿瘤已经进展。在《回顾》中，进展分为缓慢进展或快速进展、低进展或系统性进展四种。进展的类型不同，治疗方案也不同。

进展缓慢：全身一处或多处病变进展非常缓慢。一个几厘米的瘤子，半年以后只长几厘米。如果是这种情况，您可以继续服用奥希替尼。对于脑转移患者，如果脑部病变在进展过程中仍得到控制，可考虑化疗联合奥希替尼。回顾性数据表明，铂类化疗联合奥希替尼的安全性可控。

低进展：在接受靶向药物治疗过程中，患者有单一的局部疾病或少数病灶的进展。例如，有新的骨转移，或有小的脑转移。可以考虑继续靶向治疗，同时对局部的进展加一点干预，比如骨转移可以放疗，脑转移可以伽马刀等。

进展快：患者全身性、多发性、进展快。这种类型的疾病进展最危险，预后最差。一般建议停用原靶向药物，患者需再次针刺活检。根据活检中出现耐药的原因，给予针对性治疗。

奥希替尼耐药后，建议再次进行组织评估，包括DNA二代测序（NGS）、基于RNA的融合检测、MET扩增的FISH检测（如果NGS不包括拷贝数增加的评估）。如果没有组织，可以考虑循环肿瘤DNA（）分析（也称为液体活检）作为替代方法，但液体活检不能提供组织学类型，不如组织检测灵敏，可能无法准确检测检测伊瑞替尼的耐药机制。

奥希替尼耐药后还有这些选择

目前，奥希替尼的耐药机制主要分为四类：包括EGFR通路突变、旁路激活、组织学转化和不明原因的耐药机制。

EGFR通路突变：EGFR突变、减少或消失、EGFR扩增等。

旁路激活：HER2和MET扩增、RAS-MAPK激活、PTEN缺失、激活突变等。

组织学转化：小细胞肺癌转化、上皮细胞间质转化、大细胞肺癌和鳞状细胞癌转化等。

同时，一线使用奥希替尼和二线使用奥希替尼的机制不同。因此，耐药机制是明确的。当出现问题时，我们可以选择合适的处理方式。

不同奥希替尼治疗线（9028#）的耐药机制比较

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EGFR通路获得性耐药：

突变是奥希替尼获得性耐药的主要机制，同样，20号外显子也发生突变，抑制奥希替尼与EGFR结合，从而抑制靶向药物的活性。研究发现有两种类型的突变，顺式和反式。

• 发生嬗变时，细胞对奥希替尼耐药，对吉非替尼、阿法替尼等EGFR-TKI 的敏感性增加，因此可选择13 种序贯疗法，如奥西替尼与非替尼或厄洛替尼的序贯治疗。

• 顺式突变时，可选择与西妥昔单抗联合治疗。有研究报道，联合西妥昔单抗不仅可以抑制/突变，还可以抑制//三重突变细胞。联合治疗可能是一种新型抑制剂来克服和突变抗性。

02

对于旁路激活：

有大量文献报道，在无EGFR突变的难治性非小细胞肺癌中，存在其他酪氨酸激酶受体基因（如c-MET、HER2、FGFR等）突变或扩增，绕过激活EGFR下游信号通路导致EGFR-TKI耐药。因此，第三代TKI可以与旁路途径和下游途径的突变基因抑制剂联合使用，产生新的治疗效果。

如MET抑制剂伏立替尼、Her2抑制剂阿法替尼、曲妥珠单抗-DM1、BRAF抑制剂达拉非尼。研究表明，第三代EGFR-TKI耐药后，在MET扩增患者中，96%的二线及以上奥希替尼进展和52%的脑转移患者，使用奥希替尼进行治疗，有效率30 %，PFS 为 5. 4 个月。

联合治疗用于克服相关突变介导的耐药性，可能是逆转 TKI 耐药性的新策略。因此，也提醒患者在奥希替尼耐药后进行基因检测，确定后制定相应的耐药机制用药策略。

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对于组织学转化：

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在一线奥希替尼耐药患者中，15%的患者发生了组织学转化，即非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，转化后的小细胞肺癌与第一例保持一致- 一代 TKI。EGFR突变。

因此，对于小细胞肺癌转化引起的奥希替尼耐药患者，EP化疗仍是一种替代治疗方案。

中国发表的一项研究报告了中国肺癌患者奥希替尼的治疗现状。研究表明，奥希替尼耐药后接受化疗的患者与未接受化疗的患者相比，总生存期（OS）更高。） 更长。对于局部转移的患者，化疗仍然是不可错过的治疗方法。

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其他治疗策略：

1、免疫疗法

免疫治疗是晚期治疗的又一突破。根据研究数据和临床经验，EGFR突变患者很少使用免疫单药治疗，而是尽可能选择临床试验或化疗，尤其是对PD-L1低表达的患者。

然而，最新的临床研究表明，EGFR突变的肺癌患者不应错过免疫治疗。

该研究包括EGFR和ALK突变阳性患者。2018年的ESMO-ASIA会议进一步公布了研究中EGFR突变患者的探索性分析结果，提示阿替珠单抗化疗与贝伐珠单抗的疗效相似。与化疗或化疗相比，贝伐单抗得到了显着改善，之前接受过EGFR靶向治疗的患者仍然可以从四药联合治疗中获益。详情请戳：换天！突变阳性肺癌患者不应错过 PD-1 治疗。靶向联合免疫可增强抗癌功​​效！

2、联合靶点：抗血管生成药物

过去，第一代EGFR-TKI与抗血管生成药物贝伐单抗联合进行了EGFR突变一线治疗的多项研究。这称为 AT 方案。其功效已通过日本的两项临床试验（研究和研究）得到证实。.

2019年ASCO大会上发布的奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗的研究也证实，该方案可以延长晚期EGFR突变患者的无进展生存期（PFS）。

3、肺癌脑转移

EGFR突变的患者发生脑转移的风险更高。在试验中，约 20% 的患者在治疗期间发生了 CNS（中枢神经系统）转移。研究表明，奥希替尼在治疗EGFR突变阳性的软脑膜转移患者中显示出非常有前景的疗效。同时，双剂量奥希替尼安全性好，不良反应可控。然而，纳入研究的患者是首次使用奥希替尼，尚无研究证明标准剂量的 80mg 治疗出现脑进展后可以克服脑进展。

4、新靶点，新药

● JNJ-372

JNJ-372是一种双特异性抗体药物，可以同时靶向EGFR和MET蛋白。

2019 年，ASCO 报告了其对 EGFR 和 MET 突变疗效的 I 期临床研究：该研究包括 108 例经治疗的 EGFR 突变（包括敏感突变、外显子 20 插入突变和其他罕见突变）晚期非小细胞肺癌患者癌症接受了 JNJ-372 治疗。结果显示，58例奥希替尼耐药患者中有16例达到部分缓解，总有效率28%（部分缓解16例：突变8例，MET扩增3例，其他5例）。

● U3-1402

HER3几乎在所有肿瘤中均有表达，U3-1402的疗效已在多种EGFR-TKI耐药机制的患者中观察到，包括EGFR、MET扩增、HER2突变、BRAF融合和突变。U3-1402 是一种针对 HER3 的“抗体偶联药物”（ADC）。

U3-1402的I期研究结果在会议上公布。在入组的 56 名患者中，51 名患者接受了铂类化疗，49 名患者接受了奥希替尼治疗。接受U3-1402治疗后，中位治疗时间3.5个月，中位随访时间5.4个月。数据显示，总体有效率25%，疾病控制率达到70%。.

希望朋友们不要放弃任何可能的机会，我们与大家一起前行！

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