奥希替尼为一线用药尼为一线治疗的EGFR依赖性耐药

奥希替尼是一线药物

奥希替尼是一线药物

尽管奥希替尼 9291 在一线治疗环境中取得了成功，并且作为存在继发性突变的补救治疗，但不可避免地会出现获得性耐药。EGFR-TKI的获得性耐药机制大致可分为EGFR依赖机制和EGFR非依赖机制。当奥希替尼作为一线或二线治疗给药时，一些机制重叠，而其他机制仅在其中一种情况下被确定。以下是我们目前对奥希替尼在EGFR突变患者中出现的耐药机制的理解。

EGFR依赖性耐药机制

对二线奥希替尼 9291 治疗中 EGFR 依赖性耐药机制的见解来自循环肿瘤 DNA () 基因组图谱，该图谱是使用参与试验的阳性患者的血浆进行的。在本研究中，21%的样本（最常见的是；14%）观察到获得性EGFR突变，所有获得性三级EGFR突变的患者在奥希替尼治疗进展后仍保留突变。然而，49% 的患者在接受奥希替尼治疗后进展时丢失了突变，该百分比与之前的研究结果一致。在显示缺失突变的样本中，突变优先存在（分别为 83% 和 14%）。不存在突变表现为对二线奥希替尼耐药，这通常与竞争性耐药机制的出现有关，如KRAS突变、MET扩增、小细胞转化、基因融合等。在 143 名接受二线奥希替尼治疗且晚期 EGFR 阳性的患者对奥希替尼突变产生耐药性后，当合作者和合作者对肿瘤活检样本进行二代测序时，他们发现的缺失通常与奥希替尼相似。替尼的早期耐药与较短的治疗中断时间有关（6.1 个月 vs 15.2 个月）。进一步的研究证实了损失对患者 PFS 和 OS 的不利影响。也有人提出奥希替尼耐药的时间可以阐明分子机制。早期耐药通常与突变的丢失有关，而后期抵抗与保留有关。此外，血浆水平和激活突变可以预测获得性耐药机制的类型。

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正如预期的那样，在对试验中接受一线奥希替尼治疗的 91 名患者的血浆样本进行二代测序分析时，没有发现奥希替尼组发生突变的证据。这些数据与奥希替尼的药效学活性一致：考虑到奥希替尼对EGFR致敏突变和突变具有选择性，因此治疗中的奥希替尼的出现预计不会是耐药机制。

对奥希替尼 9291 耐药的其他 EGFR 依赖性机制包括 EGFR 三级突变或扩增的发展，在产生由此产生的突变的情况下，这些突变或扩增更有可能保留。

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标签：奥希替尼，奥希替尼耐药，奥希替尼说明书