如何减少塞来替尼的暴露(如何减少塞瑞替尼的副作用)

体外研究表明，塞来替尼是CYP3A的底物。与酮康唑(一种强效CYP3A抑制剂)合用可使塞来替尼暴露增加2.9倍，与利福平(一种强效CYP3A诱导剂)合用可减少塞来替尼暴露。在临床浓度下，塞来替尼可能抑制CYP3A和CYP2C9(细胞色素P450家族2亚家族的CYP2C 9。舍替尼不是抗乳腺癌蛋白(BCRP)、有机阳离子转运蛋白(OCT1)、有机阴离子转运蛋白(OAT2)或有机阴离子转运多肽(OATP1B1)的底物，而是外排转运蛋白P-gp的底物。

因此，与抑制P-gp的药物联用可能导致塞来替尼水平升高。值得注意的是，最近的数据显示多药转运蛋白p-gp/ATP结合盒家族B 1A(ABCB1)和BCRP/ATP结合盒亚家族G成员2(ABCG2)调节塞来替尼在大脑中的积累。因此，有人建议，一种结合这些蛋白和塞来替尼抑制剂的潜在方法可以改善脑转移瘤或过度表达ABCB1和/或ABCG2的肿瘤的治疗。

当体外酸碱度升高时，舍替尼显示出较差的溶解性，因此尽管没有专门设计的研究来评估这种相关性，但同时给予胃酸减少剂可能会改变其生物利用度。Ceritinib在第一期研究ASCEND-1中进行了测试，该研究招募了ALK基因改变的晚期癌症患者，包括ALK重排的非小细胞肺癌患者(包括之前接受过ALK抑制剂治疗的患者)。

在增加剂量阶段，在这项研究中，根据临床前安全性数据，从50 mg开始，每天服用一次塞来替尼。根据剂量限制毒性，包括腹泻、呕吐、脱水、转氨酶水平升高和低磷血症，将塞替尼的MTD定义为每天一次750 mg，这是在剂量扩大阶段评估的剂量。由诺华研发的赛替尼于2018年获准在中国上市。它不仅可以作为临床一线治疗ALK阳性肺癌，还可以克服克唑替尼耐药性。

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如何减少塞瑞替尼的副作用？

在对晚期ALK阳性非小细胞肺癌的真实研究中，在对克唑替尼产生耐药性后，接受以塞替尼为代表的第二代ALK抑制剂的患者的总中位生存期达到了惊人的89.6个月。中脑转移常见于晚期ALK阳性非小细胞肺癌。由于血脑屏障，药物很难通过达到有效的治疗浓度。因此，脑转移瘤的治疗成为靶向治疗中最重要也是最困难的环节。

在ASCEND系列临床研究中，ASCEND-7研究是第一个也是唯一一个针对有症状或进行性脑转移的ALK阳性非小细胞肺癌患者的研究，证明了塞来替尼在治疗ALK阳性脑转移的颅内病变中具有快速疗效和持久反应。ASCEND-8研究对探索剂量优化具有积极意义。将之前空腹服用的750mg调整为随餐服用的450mg后，患者的依从性和耐受性明显提高，使患者的生存获益更大。

舍曲林450 mg随餐一线中位无进展生存期(PFS)已由第三方评估超过25个月，数据仍未更新。此外，与空腹时的750毫克/天相比，进餐时的450毫克/天显著降低了不良反应。450mg/d的进餐患者中，无一人因胃肠道毒性而停药。考虑到5-羟色胺b对脑转移的良好疗效，预计未来ASCEND-8研究中450mg剂量组的数据会给我们带来新的惊喜。