急性髓性白血病患者无法接受强化治疗的情况下的对维奈托克

在一项多中心 Ib 期研究中，在无法接受强化治疗的新诊断 AML（急性髓系白血病）老年患者的情况下，对 () 和 HMA 治疗、地西他滨或氮杂胞苷组合进行了测试。 的三个剂量水平是 400 毫克、800 毫克和 1200 毫克。研究了 400 毫克和 800 毫克的队列。由于最佳的安全性和有效性，它们在剂量扩展队列中进行了进一步测试。总体而言，总共招募了 174 名患者，中位年龄为 74 岁（范围 65-86）。该队列中的突变包括 TP53（25% 的患者）、FLT3（12%）、IDH1/2 (24%) 和 NPM1 (16%)。25% 有继发性 AML，49% 的细胞遗传学较差。在扩展阶段，患者随机接受 或地西他滨 20 mg/m2 5 天或阿扎胞苷 75mg/m2 每 28 天7 天。

治疗耐受性良好，最常见的副作用是恶心 (58%)、便秘 (52%)、中性粒细胞减少 (31%) 和腹泻 (47%) 任何级别，最常见的 3-4 级疾病分别是感染 (45%)、肺炎 (18%)、真菌感染 (8%) 和败血症 (10%)。尽管如此，早期 30 天死亡率非常低（3%），并且没有报告肿瘤溶解综合征的病例。中位随访时间为15个月，总体CR/CRi率为68%，中位缓解时间为1. 2个周期。在表现出反应的患者中，流式细胞术的 MRD 阴性率为 29%。 和该组之间的反应率没有差异（p=0.35）。总体而言，21 名患者接受了 HSCT，70% 的患者停止了治疗。

在所有亚组中都看到了反应。肿瘤表达突变IDH1/2、NPM1或FLT3的患者有更高的缓解率，CR/CRi率分别为71%、91%和72%，高于TP53突变的肿瘤（CR/CRi 率 47%）。IDH1/2或NPM1突变患者的反应持久，未达到DOR；FLT3突变患者的DOR为11个月，TP53突变患者的DOR较短，为5.6个月。多变量分析证实，与野生型 NPM1 相比，NPM1 突变是预后良好的预测因子（p=.049)。在所有接受治疗的患者中，中位 DOR 和 OS 分别为 13. 1个月和17.5个月，阿扎胞苷和 400 mg亚组未达到DOR和OS。

综上所述，与历史 10-20% CR/CRi 率和中位 OS 相比， 联合低剂量阿糖胞苷或 HMA 的研究表明，在未经治疗的老年 AML 患者中反应率高，反应持久，并且操作系统更长。LDAC为5-7个月，HMA为6-10个月。基于这些结果，2018 年 11 月，FDA 批准 与 HMA（阿扎胞苷或地西他滨）或低剂量阿糖胞苷联合用于新诊断的 AML 或 75 岁及以上的成年人。AML适合强化化疗。两种组合（ 400 mg 联合阿扎胞苷， 600 mg 联合小剂量阿糖胞苷）目前正在针对不适合强化治疗的老年患者进行明确的随机 III 期研究 对于新诊断的 AML，OS 是主要目标.