赛克利特颅内疗效的前瞻性数据(赛克利特耐药机制的确定)

国际多中心随机、开放标签III期Contour 1014试验旨在证明克唑替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌的疗效，主要终点为无进展生存期(pfs)。允许脑转移瘤患者参与治疗，但必须限制转移瘤的治疗，当皮质类固醇完全消退时，患者应保持神经稳定2周。

入选患者每日两次口服250 mg赛克利特或静脉注射铂类培美曲塞。这是化疗研究者的选择。顺铂(75 mg/m2)和卡铂(曲线下面积：5或6)均可选择。化疗每3周进行一次，最多6个周期。实验设计还包括根据表现状态、种族、是否有脑元素状态进行分层。

按照1: 1的比例随机分配343名患者。赛可瑞组的中位pfs为10.9个月，化疗组为7.0个月。观察到的总存活时间(os)没有差异(HR:0.82；p=0.36).基线脑转移发生在92名患者。独立影像学检查结果显示，SECORE组颅内进展时间为15.7个月，铂双组为12.5个月。12周时颅内dcr改善40%(P=0.0003)，24周时改善31%(P=0.006)。

尽管有证据表明赛科鲁姆在中枢神经系统中有一些活性，但对于服用这种药物的患者来说，大脑仍然是疾病进展中最常见的部分。这种观察可能反映了药物对血脑屏障的渗透低于最佳水平，或者反映了肿瘤的生物学变化。因此，很明显，如果tki药物成功治疗alk重组nsclc，它必须能够在预防颅内进展方面表现出足够的有效性。

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赛克利特耐药机制的确定

退化性间变性淋巴激酶(ALK)基因重排的患者通常对小分子ALK抑制剂secopril表现出强烈的反应。不幸的是，并不是每个患者都会有反应，在有反应的患者中不可避免地会出现获得性耐药。本研究的目的是确定ALK非小细胞肺癌患者对赛科仑耐药的分子机制。

结果11例患者有可评价的分子分析材料。4名患者(36%)在ALK酪氨酸激酶结构域中有二级突变。在其中两个病例中，在ALK激酶结构域中发现了一个新的突变，它编码G1269A氨基酸替代，并且可能在体外对secruit具有抗性。两名患者，其中一名具有耐药性突变，显示出新的阵发性ALK拷贝数增加(CNG)。一名患者表现出EGFR突变型非小细胞肺癌的生长，但没有证据表明持续的ALK基因重排。两名患者出现KRAS突变，其中一名患者没有ALK持久性和基因重排的证据。与基线样本相比，一名患者出现ALK基因融合阴性肿瘤，但没有可识别的替代驱动因子。两名患者仍为ALK阳性，没有可识别的耐药机制。

结论：ALK非小细胞肺癌患者对secruit的耐药性是由体细胞激酶结构域突变、ALK基因融合CNG和个体致癌因素引起的。

非小细胞肺癌越来越被认为是分子水平上的异质性疾病，这些差异可以驱动治疗决策。赛克瑞已被美国食品和药物管理局批准用于治疗ALK非小细胞肺癌。赛可瑞的获批部分基于一期临床试验数据，显示总体缓解率为57%，6个月无进展生存概率为72%。不幸的是，一些ALK患者不会从SECORE(内在抵抗力)中获得任何益处，而最初获得益处的患者稍后会产生抵抗力(获得性抵抗力)。

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