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Ottinib (azd9291)是第三代egfr酪氨酸激酶抑制剂(tki),可选择性抑制egfr突变和t790m突变。目前,它在世界上被用于治疗egfr突变的非小细胞肺癌(nsclc)。然而,对奥昔替尼的获得性耐药性是不可避免的。对奥克替尼产生耐药性的机制是什么?
方法从具有t790m突变的egfr突变型nsclc细胞中分离出:株Oxitinib耐药细胞(PC9/t790m/AZDR和h1975/azdr)。通过全外显子测序和磷酸受体酪氨酸激酶(rtk)芯片技术研究了获得性抗OSTINIB的机制。对一名获得性表皮生长因子受体突变对奥昔替尼耐药的非小细胞肺癌患者的肿瘤标本进行了免疫组织化学分析。
结果对:个外显子进行测序分析,未发现基因变化,如获得egfrc797s、缺失t790m突变、met扩增或kras、mek、braf、pik3ca突变。磷酸化rtk芯片分析显示,胰岛素样生长因子1受体(igf1r)在pc9/t790m/azdr和h1975/azdr细胞中被激活。用sirna抑制igf1r基因的表达,用linstinib (igf1r抑制剂)抑制igf1r基因的表达,可以显著恢复对奥昔替尼的敏感性。
免疫组织化学分析显示,获得性抗oxitinib的egfr突变型nsclc患者肿瘤标本中igf1r的磷酸化水平高于治疗前采集的标本。结论:在t790m突变的急性非小细胞肺癌中,奥昔替尼治疗可激活igf1r,这可能是奥昔替尼耐药的机制之一。结论:奥昔替尼联合igf1r抑制剂可有效克服igf1r激活诱导的奥昔替尼获得性耐药。
对奥昔替尼:耐药机制的重要发现利用奥昔替尼耐药细胞,我们发现奥昔替尼诱导的egfr突变型nsclc中igf1r的激活与耐药有关。获得性奥昔替尼耐药的egfr突变型非小细胞肺癌患者的肿瘤标本中,IGF-1R磷酸化水平升高。这项研究补充说,igf1r的激活可能是奥昔替尼耐药的机制之一。鉴于igf1r激活引起的对奥昔替尼的获得性耐药性,克服这种耐药性的最佳方法可能是联合使用奥昔替尼和igf1r抑制剂。那么问题来了,一盒奥昔替尼多少钱?
对奥昔替尼治疗的反应性
根据对奥昔替尼治疗反应性的分析,第三代TKI azd 9291可以不可逆地特异性靶向致敏和耐药的t790m突变表皮生长因子受体。其对EGFRT790M突变的疗效优于标准铂加培美曲塞治疗,因此最近被FDA完全批准用于转移性EGFRT790M阳性非小细胞肺癌。Hertinib共价结合EGFR致敏的和T790M突变的半胱氨酸-797残基,但不包括野生型。这种结合特异性仅在少数患者中引起轻微的副作用,而早期TKIs由于其野生型EGFR靶向性可能引起严重的毒性。
在探索其靶向选择性时,用oxitinib测试了280种激酶。有趣的是,该实验确定了有限数量的可被oxitinib抑制的激酶,包括HER2、HER4、ACK1、ALK和BLK。考虑到HER2和EGFR的同源性,我们推测oxitinib的共价结合位点可能是人HER2的C805(类似于EGFR的Cys797),需要进一步研究。进一步的细胞系分析证实,奥昔替尼可以在体外靶向HER2,提示其是一种潜在的HER2靶向药物。然而,目前尚不清楚奥昔替尼是否能在体内对非小细胞肺癌的不同HER2畸变表现出抗肿瘤作用。
HER2扩增除了是致癌的驱动因素外,也是egfr突变肺癌获得性耐药的主要机制之一。尽管肺癌的egfr靶向治疗取得了进展,但固有和获得性耐药性仍然是一个主要的临床挑战。表皮生长因子受体T790M突变是获得性表皮生长因子受体TKI抗性最常见的事件。HER2扩增排名第二。虽然奥昔替尼能有效克服t790m介导的EGFRTKI耐药性,但其抗HER2扩增机制的有效性仍有待探索。
此外,表观遗传治疗作为非小细胞肺癌的一种新的治疗策略越来越有希望。最近的研究强调了许多癌症类型的异常表观遗传变化,因此开发了新的表观遗传修饰药物。表观遗传修饰词有三个子集:作者、读者和橡皮。在表观遗传学读者中,BET家族成员可以识别组蛋白的赖氨酸乙酰化并参与染色质重塑。许多BETi抑制剂在不同类型的癌症中显示出很强的抗肿瘤作用。此外,新出现的证据表明,BETi可以与TKIs合作,增强各种癌症类型的抗肿瘤反应性。在本研究中,我们还旨在探索BETi能否克服HER2失真的TKI电阻。
在此,我们设计了一项包括HER2个体变化的全面临床前研究,测试其对奥昔替尼治疗的反应性,希望为未来HER2靶向肺癌治疗提供线索。针对BETiJQ1能提高雷帕替尼治疗her2阳性乳腺癌疗效的研究,我们还讨论了JQ1联合治疗是否能增强奥昔替尼在非小细胞肺癌中的抗肿瘤反应。哪里可以买到奥替尼?你们卖仿制药吗?
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