双抗还是单抗？双抗1周、2周还是3月？

我们今天要谈的话题是陈词滥调。关于缺血性脑卒中的抗血小板问题，无论是双抗体还是单克隆抗体，争议不断，新话题不断。但是笔画的范围太大了，我们仅限于小笔画。目前的证据和实践是，轻微中风和 TIA 的二级预防需要使用双抗体。南京鼓楼医院神经内科 邱树伟

但职场新人的年轻医生，喜欢在范式里看病，比如，只要是轻微的中风/TIA，他们就会互相较量，力求简单不理解。脑血管病似乎是诸神中最简单的疾病，谁都可以说出来，但其实方法很多。

双抗体的简单过程

过去，许多缺血性脑卒中二级预防/TIA双抗体的临床试验以阴性结果告终，例如（2004）和研究（2006），以及小脑卒中）。 /TIA (2007）) 和皮层下腔隙性梗死 (2012）) 的 SPS3 研究导致双抗之路前景黯淡。

然而，（2005） 和（2010） 颅内外动脉狭窄研究）和小卒中研究（2006） 等）都取得了积极的结果，似乎成为双抗体。治疗照亮前进的道路。

简而言之，针对轻微中风的双重抗血小板治疗/预防方法一直在纠缠不清。双抗体还是单克隆抗体？双抗体1周、2周还是3个月？印象中总有争议。后来终于等到硬条数据，研究显示双抗体可以将轻微中风/TIA复发的风险降低32%。该研究一经发表，就产生了巨大的影响。无论是临床教学还是小型会议，都必须称得上是双抗体！

该研究之所以“受欢迎”，是因为其研究策略将研究对象限制在特定的疾病人群和治疗方案中。查看研究的纳入标准：

入学条件

年龄≥40岁。

急性非致残性缺血性卒中（随机评分≤ 3 分），研究药物可在症状出现 24 小时内使用。症状开始的时间被定义为“最后一次看起来正常”。

TIA（局灶性脑或视网膜缺血引起的神经功能障碍，24小时内完全消失）具有中高卒中风险（随机化时评分≥4分），可在发病后24小时内使用症状 应用研究药物。症状开始的时间被定义为“最后一次看起来正常”。

知情同意书已签署。

因此，按照上述标准，患者可能会受益于双抗体治疗；反之，无异于上述诸多负面结果，换言之，就是过度治疗。很多公众号文章都关注了入院标准、剂量和疗程。

但今天，笔者关注的是轻微卒中/TIA的病因分类与双抗体之间的关联。

双抗体与缺血性卒中分类

进山门时，老师们总是强调脑梗塞的诊断要根据病因分类，如分类、CISS分类等。

《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》指出“急性缺血性脑卒中患者的病因/发病机制分类有助于判断预后、指导治疗和选择二级预防措施”，可见其重要性。

然而，字里行间，《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》并没有提到脑梗塞的病因。尽管查看指南，但也提到了非心脏缺血性中风/TIA、心源性栓塞和特定病因的中风。

回顾和研究，没有涉及病因分类。并且该研究没有对入组患者的病因进行分类，这是可以理解的，因为大多数医院很难在24小时内完成血管评估和头部MR检查。但研究对象是发病3个月内的中风，有足够的时间完成病因分类。作者不明白。

研究中没有病因分类，这意味着入组患者可能存在多种病因，但采用相同的干预措施。虽然心源性卒中包括在排除标准中，但隐源性卒中的发病时间小于 24 小时。很难被排除在外。所以，如果研究能够得到正面的数据，无论受益是来自整个群体还是某个原因群体，似乎都值得推敲。

笔者认为，研究者的目的是着眼于大血管病变引起的小脑卒中的二级预防，而不是小动脉梗塞或其他原因引起的脑卒中。

查看研究，特殊表格描述了原因的分布。基本上，由各种原因引起的轻微中风/TIA已被包括在该组中。尽管心源性栓塞被归类为排除标准，但仍包括一些病例 [2]（如下）。论文没有描述原因的分布，但作者认为，太阳底下没有新鲜事，也不例外。最可怕的是，病因不明的种类甚至占据了绝大多数。

因此，病因学分类的重要意义在于确保疾病研究可以在同一框架内进行治疗、评估和判断。俗话说，同一个频道说话，可以保证数据的可比性。如果，单纯根据大动脉和小动脉疾病的分层，请问研究的阳性结果是大动脉型、小动脉型还是病因不明的类型？

小卒中/TIA病因分类和二级预防

基于/TIA病因分类的卒中二级预防有很多文章阐述和讨论。虽然临床实践是这样做的，但这个概念需要大声说出来。

根据或CISS病因分类：大动脉粥样硬化（LAA）、心源性（CE）、小动脉闭塞（SAO）、其他明确原因（OD）和原因不明（UD）。

作者尽可能多地查阅文献。然而，似乎没有基于卒中病因分类的二级预防的大规模 RCT 研究。以上均未提及，并且试验根据病因进行了亚组分析。

然而，韩国人在 2013 年发表的一项研究令人印象深刻。使用在韩国注册的卒中或TIA的临床资料，根据病因分类和抗栓治疗对预后的影响，对发病1周内的患者进行比较[3]。

结果表明，双抗体治疗可以降低LAA和CE卒中的风险，但不能降低SAO、OD和UD的风险[3]。这一结果进一步支持了作者对结果的质疑。

大动脉粥样硬化 (LAA)

在临床上，我们常用的联合抗血小板治疗是：阿司匹林+氯吡格雷，有时是阿司匹林+西洛他唑，虽然阿司匹林+双嘧达莫有效，但由于头痛、出血等副作用很少使用。

但对LAA引起的轻微脑卒中/TIA的二级预防基本未见文献报道，基本为混合病因研究。关于阿司匹林 + 氯吡格雷治疗/预防中风和 TIA 动脉粥样硬化血栓形成的两项最著名的研究是：和研究。

研究对照组采用氯吡格雷单药治疗，入组对象为3个月内发生脑卒中和TIA患者，随访时间为18个月。与氯吡格雷单药组相比，联合治疗的复合终点事件RR降低了6.4%，差异无统计学意义，但出血事件显着增加。

需要指出的是，在研究中，SAO和UD这三种类型占了大多数。是否混合受累而没有阳性结果，该研究未进行分层分析，尚不得而知[4]（下）。

研究的对照组是阿司匹林。受试者更为复杂，包括具有多种动脉粥样硬化危险因素和既往心血管事件（包括过去 5 年中的中风和 TIA）的患者。中位随访时间为 28 个月。复合终点事件与对照组无统计学差异，出血风险显着增加[5]。该研究未分类。

此后，关于阿司匹林+氯吡格雷对源自颈动脉狭窄的微栓子的影响的报道有两篇。研究对象为发病3个月内出现颈动脉颅外狭窄的卒中/TIA患者；结果表明，双抗体治疗1周可使微栓子信号检出率降低39.8%[6]。

研究对象为发病1周内出现颅内动脉狭窄的脑卒中/TIA患者；结果表明，双抗体治疗1周可显着减少微栓子数量，同时降低微栓子信号患者的检出率[7]。

虽然研究的总体结果是否定的，但也发现双抗体对血管事件的预防呈下降趋势，证实长期双抗体治疗带来出血风险。并且研究证实，短期双抗体疗法不仅有效，而且安全。这为后续研究提供了很好的思路和经验。

而且，如果仔细研究研究中的数据，您会发现研究中包含的中风类型很可能是轻微中风。因此，作者推测双抗体可能对治疗LAA引起的轻微脑卒中/TIA有效，我们心中几乎默认了这一点，在临床实践中如此实用，但暂时缺乏证据，需要有待大规模 RCT 试验验证。

这里需要单独列出颅内主动脉瓣狭窄（ICAS）的研究。现在对于有症状的 ICAS（70-99%），指南的建议是双抗体治疗 90 天可能是合理的，这源自于和 (2015） 和 (2005） ）为什么是推导，因为这两项研究的目的是比较介入治疗和强化药物治疗（包括双抗体）对ICAS的预防效果[8, 9]。

该研究比较了阿司匹林和华法林对 ICAS 的预防作用 [10]。综合分析发现，本研究中强化药物治疗的终点事件发生率明显低于阿司匹林组（15% VS 22.1%）。因此，利用不同时期的研究成果来提出上述建议。没有RCT可以直接比较双抗体和单克隆抗体对ICAS的治疗效果。因此，超出症状性ICAS范围（70-99%）的中风或TIA没有双重抗体的依据。

同时，研究亚组分析也给上述建议打了脸。本次亚组分析发现，尽管ICAS轻微卒中/TIA患者的复发率显着增加，但双抗体治疗并未带来益处[11]（下）。

该研究的缺陷在于它没有量化 ICAS 狭窄的程度，所以即使打在脸上，也不能反映疼痛的程度。因此，对于轻度卒中/TIA合并ICAS的患者，是否可以采用双抗体治疗，还需要进一步验证。这也说明，ICAS 的脑卒中患者仍需进一步开发新的干预药物。

除了阿司匹林联合氯吡格雷双抗体外，其他双抗体的作用是什么？

韩国报道的一项小样本多中心 RCT 研究：发病 1 周内出现空洞性梗死的受试者，组别：阿司匹林 + 西洛他唑 vs 阿司匹林，干预 90 天。结果表明双抗体可降低大脑中动脉和基底动脉搏动指数（PI）[12]。或许可以为双抗体干预空洞性梗死提供依据，但未来还需要进一步的临床试验验证。

还有一个（2006）的研究，阿司匹林联合可以降低动脉源性（）轻微中风/TIA的风险，我们后面会介绍。

概括

没有发现前瞻性研究报告 LAA 引起的轻微中风的治疗。综合现有文献分析表明，短期双抗体对预防LAA引起的轻微中风/TIA应该是安全有效的。

小动脉闭塞 (SAO)

在称谓方面存在差异，例如腔隙性梗塞、小血管闭塞 (SVO) 或穿通动脉疾病。

那么在现实世界中，SAO抗血小板治疗的路径是什么？

第七版神经病学描述：“可以使用阿司匹林等抗血小板聚集剂。” 八年神经病学第三版是这样描述的：“治疗的基本原则可以参考大的动脉粥样硬化性脑梗塞。” 也就是说，对于SAO或腔隙性梗塞的抗血小板治疗，专家们含糊其辞，仍然有异议。

如何阅读指南。最新的指南，无论是美国的还是中国的，无论是治疗指南还是二级预防指南，对于腔隙性梗死的抗血小板问题都没有独立的设置。

让我们看看临床试验是如何进行的。上述的大型RCT试验、、等均包括SAO或腔隙性梗死。也就是说，研究人员认为LAA和SAO的抗血小板治疗方案应该是一样的。这背后的原理可能是LAA和SAO的病理生理机制都是由动脉粥样硬化引起的，所以没有必要严格区分LAA和SAO。

因此，如果根据研究，急性SAO表现为轻微中风或TIA，则需要双抗体治疗。

因此，有两个问题必须明确：1.SAO 是否需要抗血小板治疗？2. 如果需要，SAO的二级预防是单克隆抗体还是双抗体？

单项研究就不介绍了，看看郭CS在2015年发表的荟萃分析[13]。结果：1.任何单药抗血小板治疗均可显着降低卒中总体风险23%，缺血性卒中风险降低52%，但不能降低联合风险（任何卒中、心肌梗死和死亡）。2. 双抗体治疗没有比单克隆抗体更多的好处，尽管双抗体有降低中风或缺血性中风总体风险的趋势（17% 和 20%）。

本文结论：对于腔隙性梗塞，单克隆抗体就足够了；对于腔隙性梗塞，避免长期使用双抗体进行治疗[14]（下）。

对于腔隙性梗塞双抗体的二级预防研究，最著名的研究是SPS3研究，不幸的是结果为阴性[15]。受试者为亚急性（2 周至 6 个月）皮质下梗死，经颅脑 MR 证实。分为阿司匹林+氯吡格雷组和阿司匹林组。平均随访时间3.4年。两组有卒中复发风险无差异（2.7% vs 2.5%），但双抗体组出血风险增加一倍（2.1%对比 1.1%）。

该研究（2006）证实，与单独使用阿司匹林相比，阿司匹林联合可使动脉起源的小卒中/TIA血管事件的风险降低约20%。本研究的目的是为 6 个月 在轻度卒中或 TIA 患者中，中位随访时间为 18 个月。

研究证实，双重抗体确实能有效预防轻微中风[16]。丢失率比较高，主要是头痛。然而，这项研究实际上无法区分大动脉疾病和小动脉疾病，这是一种混合原因分析。

概括

根据目前的数据，预防SAO或腹腔梗塞是必要且充分的；急性期双抗体的短期益处仍需要进一步的临床研究。

本文的初衷是关注LAA和SAO引起的轻微卒中/TIA的双抗体治疗。鉴于心源性栓塞（CE）、其他明确原因（OD）和不明原因（UD）的相关内容过于复杂，本文不作讨论。列表。

我们期望该研究的病因分类和亚组分析结果能够更准确地指导轻微卒中/TIA双重抗体的治疗。

本文由南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科邱树伟原创。谢谢授权。

本文由邱树伟博士授权在线发布，未经授权请勿转载。