泰格里斯耐药性有哪些问题(泰格列索治疗肺癌的心脏风险通知)

塔里斯的第三代EGFRTKI是意料之中的，但这也是一个耐药性的问题。主要原因是T790M突变，这是第一代EGFR抑制剂产生耐药性的主要原因。2015年期间，全球首个第三代抑制剂获批，但Tagris仍在中国进行临床试验。目前还没有得到中国美国食品药品监督管理局的批准，但即使批准了，估计也很少有人买得起，因为这种药的价格很贵。因此，许多患者不得不使用原料药来挽救他们的生命。Tarris在冉冉是一颗冉冉升起的新星，但并没有在临床上得到广泛应用，耐药机制早已被发现，即在正式推出前就遇到了问题。

耐药的第一个原因是C797S，这是EGFR基因的又一个点突变。这张图可以清晰地展示几种常见突变、药物和耐药机制之间的逻辑。如果只删除外显子19，可以使用第一代药物和第二代药物。当然，也有直接使用第三代药物Tagris的临床试验。如果出现耐药突变T790M，则使用第三代抑制剂。在这个过程中，如果患者又出现了C797S的突变。这时，有两种情况。如果T790M和C797S突变在不同的染色体上，即反式模式，可以使用第一代和第三代药物的组合。然而，如果T790M和C797S突变在同一条染色体上，这被称为顺式模式，目前没有药物可以控制这种情况。这种情况也很容易理解。如果是顺式模式，那么转录的mRNA和翻译的蛋白质携带这两种突变，这使得蛋白质构型对目前市场上的任何抑制剂都不敏感。

在另一种情况下，当外显子19缺失时，C797S直接出现，因此我们可以继续使用第一代抑制剂Tagris。因此也解释了为什么T790M和C797S的trans构型可以通过第一代和第三代的组合来解决。

塔里斯抗性的机制是MET扩增。在这种情况下，可以使用卡替尼、INC280和克唑替尼。T790M丢了，在这种情况下我们可以继续使用第一代TKI。此外，EGFR基因下游有KRAS突变，应使用司米替尼和曲美替尼治疗。如果更严重，就会变成小细胞肺癌，这种情况应该用化疗来治疗。因此，很难直接猜测是什么突变导致耐药性。有条件的话最好做基因测序。

泰格列索治疗肺癌的心脏风险通知

EGFR突变的非小细胞肺癌患者一般不伴有吸烟，因此大多数患者以前吸烟或不吸烟，他们自身发生心脏事件的风险较低。在Tagrisso)I期安全性试验中发现罕见的心脏毒性(心力衰竭和QT间期无症状延长)。将两项随机试验相结合，奥昔替尼与对照组相比心力衰竭和QT间期延长的风险值分别增加了2.7(P=0.03)和2.6(P=0.003)。在两项临床试验中，558名患者接受了奥昔替尼治疗。心力衰竭罕见，21例(3.8%)有心力衰竭。

在2017年FDA整体批准(2015年FDA批准)过程中开展的奥昔替尼风险收益评估中，833例患者中，6例(0.7%)出现QTc500 ms，与基线相比，24例(2.9%)出现QTc60 ms，无意率异常。16例(1.9%)发生心力衰竭，其中1例死亡(0.1%)。这种低风险毒性。

在奥昔替尼的说明书中，还建议对有QTc延长史或服用引起QTc的药物的患者进行心电图和电解质监测，对有心脏危险因素的患者还应监测左心室射血分数。在一项真实世界的研究中，在3015名EGFRT790M阳性突变的非小细胞肺癌患者中，QTc延长占2%(无严重)，且无心力衰竭。