奥昔替尼的吸收作用(奥昔替尼的研究数据优于阿法替尼)

奥昔替尼的吸收效果分析和食物效应研究表明，与休息时的非小细胞肺癌患者相比，口服80mg奥昔替尼对其暴露量无明显影响。西替尼80mg作为单剂量，在喂养或禁食状态下耐受性良好，不存在新的安全问题。对于奥昔替尼，调查了每位患者的食物，采用随机、2阶段交叉设计减少变异，并进行患者内比较。此外，选择egfrm阳性的非小细胞肺癌患者进行治疗，因为奥昔替尼的作用方式表明，他们可以从奥昔替尼的治疗中获得临床益处。由于奥昔替尼的半衰期较长(48.3小时)，根据cmax和auc0-72对9种初步治疗进行了比较。

根据欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局的指南，Auc0-72被选为长半衰期药物的主要终点。此外，由于可能突发疾病，不建议非小细胞肺癌患者将非治疗时间限制在10天以上。初步药代动力学分析显示，与空腹治疗相比，Oxitinib cmax和auc0-72的glsmrs分别为92.75%和106.05%。其中，90%的顺式反应在预设的70%-143%的等效限度内(由于奥昔替尼的可变性)，也在更严格的生物等效性指导限度内(80%-125%)。对于超过一半的患者，第二阶段的数据被排除在初步分析之外，因为患者符合排除标准。

第一个周期持续时间较长(第二个周期为9天至5天)的奥昔替尼的吸收作用，可以准确估计奥昔替尼的消除速率常数，并可以尝试性地调整浓度以考虑第二个周期的结转。重复分析时，包括符合第二阶段遗留排除标准的患者数据，使用第二阶段遗留调整参数，比较Oxytinib cmax和auc0-72的glsmrs，结果与初步分析相似。值得注意的是，在健康志愿者中进行的初步研究评估了食物对20毫克奥昔替尼片剂暴露的影响，结果显示暴露有少量且临床上不显著的增加。

西替尼与食物的联合作用可降低az5104和az7550(cmax和auc0-72) (az5104)的暴露，而auc0-72的暴露率分别为76.68%和81.15%，az7550的暴露率分别为72.92%和88.21%。然而，由于这些代谢物占奥昔替尼暴露量的10%，这些与食物的细微差异被认为与临床无关。这项研究的局限性包括治疗序列pk图的获取不完全，以及符合代谢物排除标准的患者数量；然而，这些限制并不影响研究的整体分析和解释。

根据临床前毒理学研究，健康志愿者限于单剂量80 mg的奥昔替尼(AUC=7320 nmol/L)，根据之前对20mg健康志愿者的研究，预计本次研究不会超过这一接触上限。然而，11名健康志愿者因为超过暴露上限而停止了研究。

停止服药的健康志愿者人数高于预期，但被认为是必要的，因为一些患者接近但没有超过暴露极限。本研究中，奥美拉唑联合奥美拉唑对奥昔替尼暴露无影响，而奥美拉唑联合奥美拉唑对奥昔替尼暴露无影响。与oxtinib cmax和auc相比，90%的glsmrs含量在80%至125%的等效范围内。此外，与单独使用奥美拉唑相比，奥美拉唑联合奥美拉唑对奥美拉唑代谢物az5104和az7550的暴露无明显影响。与cmax和auc相比，glsmrs的90%顺式反应再次被控制在80%-125%的当量极限内。胃酸的分析结果与奥昔替尼及其代谢物的物理性质和代谢特征一致。西替尼主要由cyp3a代谢，代谢产物也由cyp3a10生成和代谢。奥美拉唑不影响其代谢。奥昔替尼片在ph 16.8下溶出速度快，溶解度高于ph 7，11，因此胃酸值的变化不会影响奥昔替尼的口服吸收。

采用健康志愿者评价胃酸的吸收效果，健康志愿者对奥昔替尼的吸收效果不明显，应反映患者对奥昔替尼的吸收效果。此外，奥昔替尼的其他药代动力学参数与低至中等表观清除率、高分布体积和长半衰期一致，无论是与奥美拉唑一起服用还是一起给药，它们都是相似的。根据这项健康志愿者研究的一般发现，在非小细胞肺癌患者中也有类似的结果。癌症患者同时使用影响胃酸值的药物是很常见的。

虽然这些药物可能对溶解度高、溶解快的tkis没有影响，但如果溶解度取决于ph值，那么调节剂通常仍需要研究胃pH值，尽管有些人可能认为没有必要。需要指出的是，之前的研究提供了关于厄洛替尼暴露及其疗效是否受同时使用改变胃pH值的药物影响的矛盾数据。

这项研究的局限性包括大量人群停止试验(21名健康志愿者[31%]在第二阶段开始前停止试验，主要是因为他们超过了奥昔替尼健康志愿者的pk限值标准)，这可能会引入偏见。然而，包括这些主题的补充分析显示了与主要分析相似的结果，这提供了排除高接触主题不会影响研究结果完整性的信心。健康志愿者的平均年龄低于接受奥昔替尼治疗的非小细胞肺癌患者，该研究仅在男性受试者中进行。然而，人群药代动力学分析显示，年龄和性别不是影响奥昔替尼暴露的协变量。可以通过海外医疗机构康安图购买奥昔替尼吗？一盒奥替尼多少钱？

奥昔替尼的研究数据优于阿法替尼

我们知道，对于EGFR突变，一直存在种族差异，东亚有40-50%的人口，北美和欧洲只有15%左右。东亚对EGFR-TKI的回应率也优于西方。然而，之前对阿法替尼LUX-Lung3和LUX-Lung6的试验发现，突变19的总体生存OS明显长于其他突变，这揭示了突变19对EGFR的敏感性可能优于其他突变。

这也表明EGFR-TKI效应的差异可能不仅与种族有关，还与突变位点有关。FLAURA测试包括1:1突变19和L858R，但最终的森林图显示L858R并没有像突变19那样显著受益。对于这一点，专家学者的态度不一。

有些被认为是由群体间的交叉造成的。还记得我们说如果耐药是T790M，对照组也可以服用奥昔替尼交叉治疗吗？对照组的交叉率达到31%，这意味着在耐药后，对照组有近三分之一的患者服用了与治疗组相同的奥昔替尼。结果是对照组的数据出奇的好。不难发现，虽然奥昔替尼组的整体生存率OS达到了惊人的38.6个月，但别忘了对照组也达到了惊人的31.8个月。

尽管统计数据仍然显示出显著差异，以证明奥昔替尼在延长总生存率方面表现良好，但我们不得不承认，对照组的数据好得惊人。其实也说明了第一代和第二代靶向药物序贯奥昔替尼可以达到良好的OS(对照组一线药物为吉非替尼和厄洛替尼)。