美国休斯敦A教授：奥希替尼耐药机制为EGFR-突变和MET基因突变

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在2018年的ESMO上，来自美国休斯敦的A教授公布了他在二线使用中对奥希替尼耐药机制的研究成果。截止目前，各种报道中的耐药病例数量非常有限，并且存在没有明确耐药驱动基因的耐药患者比例很高。相比之下，研究中奥希替尼耐药的病例数相对较多。在奥希替尼治疗组的 297 名患者中，获得了 83 名患者的血浆样本并进行了突变检测。参考的参考意义。

研究结果表明，奥希替尼的主要耐药机制是EGFR突变和MET基因扩增，但发生概率不高，分别为15%和19%。也就是说，对于奥希替尼，没有相对稳定且以耐药为主的突变。即使是本研究中比例最高的 MET 基因扩增，也仅在 19% 的耐药患者中检测到。这表明奥希替尼耐药的患者可能需要再次进行基因检测，以明确耐药驱动基因的类型。盲目测试后续治疗药物或MET扩增的成功概率非常低。

具体研究内容如下

背景

方法

一线EGFR-TKI治疗后，EGFR突变阳性且疾病进展的晚期患者按2:1随机分配至奥希替尼组（80 mg/d）和含铂双药化疗组。分别在基线和疾病进展/治疗中断时收集患者的血浆样本。通过新一代测序（NGS；，73 个基因组）分析血浆样本。

结果

在随机接受奥希替尼治疗组的 279 名患者中，该研究在疾病进展/治疗中断时获得了 83 名患者 (30%) 的血浆样本，并完成了其中 73 名 (73/83, 88%) 患者的 EGFR 突变（缺失或外显子 19）在基线被检测到。

这73例患者中，36例（49%）在疾病进展/治疗中断期间未检测到突变，即耐药突变位点丢失；

11例（15%）有EGFR-C797突变（10例；病例），这是奥希替尼耐药后最重要的EGFR基因突变类型（21%）；

14例（19%）有MET扩增；

4例（5%）有HER2扩增；

其他获得性耐药机制包括BRAF（n=3；4%）、KRAS（n=1；1%）和突变（n=3；4%），以及融合突变：RET和NTRK（n=3；4） %）。

*第三代EGFR-TKI耐药基因类型及机制，作者附上

总结

1

奥希替尼治疗EGFR阳性突变晚期患者时，对基线和疾病进展/治疗中断时采集的血浆样本进行分析，最终检测出多种混合耐药机制。其中以EGFR突变和MET扩增最为常见。在EGFR突变中，突变是最常见的类型。

2

在接受奥希替尼作为二线治疗的患者中，本研究未观察到新的耐药机制。

3

近一半的患者失去了耐药基因。

4

探索奥希替尼一线和二线治疗患者耐药机制的研究，将有助于后续开发更有效的联合疗法。

参考来源：C、L、F 等。to-EGFR-TKIs在EGFR-肺中的作用[J]. 的 for, 2018, 29():i28.