EGFRTKI耐药后岂论突变患者的一线治疗之道？

基于AURA的研究和研究，奥希替尼已获批用于EGFR突变阳性患者的二线治疗和EGFR TKI治疗进展后EGFR敏感突变患者的一线治疗。此后，奥希替尼不仅被用作EGFR TKI耐药后突变患者的一线治疗选择，也被用作敏感的晚期EGFR突变患者的一线治疗选择。【转载来源：】

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近日，《肺》杂志发表了一项单臂前瞻性研究，探索奥希替尼对 EGFR TKI 耐药患者的疗效，无论突变如何。同时，该研究还探索了奥希替尼对两种敏感EGFR突变（外显子19缺失、外显子21突变）患者的疗效。

研究方法

TREM 研究旨在评估奥希替尼在接受标准 EGFR TKI 治疗的患者中的疗效和安全性，无论突变状态如何。该研究假设无法检测到突变的患者可以从中受益。这是研究人员提出的一项多中心、单臂 II 期研究，在五个北欧国家进行。研究中包括至少一次在 EGFR-TKI 治疗中出现进展的患者，入选患者每天接受 80 mg 奥希替尼治疗，直至出现放射学进展或死亡。无论是否存在突变，有突变的患者都被纳入研究。主要终点是客观反应率（ORR）。

研究什么

2015年7月至2017年11月，共纳入199例患者。中位年龄为 66 岁，70% 为女性，52% 从未吸烟，15% 的 ECOG 评分为 2，24% 为脑转移。所有患者在治疗前都接受了 EGFR 突变状态检测。可以评估 172 名患者的 EGFR 突变状态。其中，突变阳性和阴性突变分别为60%和26%。基线时最常见的敏感突变是外显子 19 的缺失（53%）和外显子 21 的突变（26%）。与阴性组相比，阳性组的突变发生率较低，分别为23%和44%（P=0.006），基线时，其他患者的特征为消极和积极的群体是平衡的和可比的。

缓解率

截至2019年1月7日，中位随访27个月，中位治疗时间11.8个月，可评价191例患者，总缓解率为48%（表1）.阳性组和阴性组的客观缓解率分别为60%和28%（P＜0.001），19个外显子缺失突变患者的ORR差异显着，分离率分别为 61% 和 32%（P=0.001）（图 1A）。在阳性组和阴性组中，外显子 19 缺失和突变患者的 ORR 分离率为 70% vs 44% (P= 0.017）, 33% vs 15% (P=0.162） (图 1B)。在阳性组中，有和没有患者的 ORR脑转移的分离率分别为 66% 和 58%（P=0.471）。在阴性组中，有和无脑转移患者的 ORR 分离度分别为 33% 和 26%（P=0.@ >710.6@>.

总体疾病控制率为83%，阳性和阴性患者的疾病控制率分别为91%和64%（P<0.001）（表1）.

表1 缓解率

图1（A）两个敏感EGFR突变的缓解率；(B) 有无脑转移患者的缓解率

回来分析层级身份包括性别、吸烟史、年龄、ECOG状态、脑转移等，只有阳性（OR 4.0 P=0.001） and exon 19 (OR) 3.2 P=0.002） 与 ORR 显着相关。

中位反应持续时间（DOR）为 10.7 个月，阳性组和阴性组的中位 DOR 间隔分别为 11.8 个月和 10.7 个月（P = 0.229）（图2），与外显子19缺失突变患者的DOR有显着差异。间隔12.0个月和8.@ >9 个月 (P=0.042）.

图 2 阳性组和阴性组的缓解持续时间

PFS 剖析

总人群的中位 PFS 为 8.@>9 个月（图 3A），阳性和阴性患者的中位 PFS 间隔为 10.8 个月和 5.1 个月（HR = 0.62,P=0.007）（图3B）19个外显子缺失和突变患者的中位PFS间隔为11.3个月和7.3个月（HR=0.55，P=0.001）。在阳性组和阴性组中，19个外显子缺失突变患者PFS分离的中位数为12.6 个月对比 10.6 个月（HR=0.61,P=0.044）,5.@ >7 个月对比 1.@ > 7 个月 (HR=0.61,P=0.112） (图 3C-D)。基线时有脑转移和无脑转移脑转移患者的中位PFS间隔为7.3个月和9.1个月（HR=1.28，P=0. @>165）. 阳性组脑转移患者和非脑转移患者的中位PFS无差异，但阴性组与无脑转移患者相比，脑转移患者的中位PFS更短，差异为1.6个月和5.6个月（HR=2.46，P=0.009）（图3E-F ）。但阴性组与无脑转移患者相比，脑转移患者的中位PFS更短，差异为1.6个月和5.6个月（HR=1.4@ >46，P=0.009）（图 3E-F）。但阴性组与无脑转移患者相比，脑转移患者的中位PFS更短，差异为1.6个月和5.6个月（HR=1.4@ >46，P=0.009）（图 3E-F）。

多变量分析发现与PFS显着相关的同一性为阳性（P<0.001），19个外显子缺失（P=0.002），既往治疗）持续时间更长(P=0.003）。在阴性组中，与 PFS 唯一显着相关的是 CNS 转移 (HR= 0.51, P= 0. 011），在阳性组中，与PFS显着相关的是更长的既往治疗持续时间（P=0.011），已接管一线治疗（P=0.）@> 011）, 19 外显子缺失 (P=0.000.6@>.

图 3 PFS 剖析

操作系统剖析

总人群的中位OS为17.9个月（图4A），1年和2年OS率分别为67%和39%，阳性组和阴性组的中位OS为2 1.4 @>5个月和13.4个月（HR=0.55，P=0.002）。19个外显子缺失突变患者OS的中位数间隔为21.8个月和15.2个月（P=0.046）。但阳性组和阴性组中敏感突变患者的中位OS有没有区别（图 4C-D）。

在总人群中，有无脑转移患者的中位OS间隔分别为15.2个月和20.2个月，差异无统计学意义，但在阴性组比较无脑转移 与患者相比，脑转移患者的中位OS更差，相差7.5个月和17个月（HR=3.08, P=0. 002）（图 4F）。

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图 4 操作系统剖析

综上所述

该研究进一步证实了奥希替尼用于晚期EGFR突变二线及以上治疗的有效性和安全性。在阳性患者中，这与现有证据（前瞻性研究和现实世界研究）一致，在基线有和无脑转移的患者中显示出相同的效果。此外，奥希替尼在阴性队列中也显示出活性，奥希替尼是EGFR-TKI耐药但非突变患者的新治疗选择。目前，进一步的研究正在进行中。

参考文献：Eide IJZ、Å、S 等。与 EGFR-非细胞肺 (TREM-) [2020 年 3 月 12 日]。Lung。2020;143:27–35. doi:10.1016/j..2020.03.009

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