贝伐单抗奥希替尼 靶向治疗极大改善了非小细胞肺癌患者的生存期？

靶向治疗大大提高了非小细胞肺癌患者的生存时间，但难免会出现耐药的问题，着实让人头疼。

例如，肺腺癌患者对第三代EGFR TKI药物奥希替尼耐药后，就没有理想的替代治疗方案。

在之前的文章中，也讨论过类似的问题。

但今天，从一个新的角度，我们可以看看是否能找到更好的奥希替尼耐药性答案。

此前的一项研究表明，对第一代EGFR-TKI耐药的患者，如果靶向药物联合贝伐珠单抗（一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体），可以显着延长患者的无进展生存期（PFS） ）。

然而，迄今为止尚无临床证据表明贝伐单抗联合奥希替尼对奥希替尼耐药的患者是否有效。

解决耐药性的关键是从耐药机制入手。

奥希替尼是阿斯利康的第三代EGFR-TKI靶向药物，对第一代药物突变引起的耐药有很好的效果。

然而，奥希替尼不可避免地会产生耐药性。基因组测序发现主要耐药突变位点在EGFR基因上（见下图）。

如果在不同的染色体上，则称为反式构型，患者可以使用第一代和第三代EGFR-TKI进行控制（如特罗凯联合奥希替尼）。

然而，这种反式构型突变很少见。

迄今为止的数据表明，EGFR和突变通常以顺式（cis-）存在，目前尚无针对此类病例的有效治疗方案。

，代号，是一种针对 ALK 和 EGFR 的双靶标靶向药物。

布格替尼

先前的研究表明，它可以抑制含有 // cis- 的三重 EGFR 突变的癌细胞的生长，并延迟对奥希替尼产生耐药性。然而，这种影响在临床实践中尚未见报道。

就在最近，某肿瘤学杂志首次报道了一例奥希替尼、贝伐单抗和布加替尼联合治疗//顺式-三重EGFR突变晚期肺腺癌的病例。

具体情况如何？请往下看：

2011 年 2 月，一名 66 岁女性患者被诊断为晚期中央低分化腺癌（图 A），伴有纵隔淋巴结和胸膜转移。

2011年4月，患者接受吉非替尼治疗，1个月后病情部分缓解（图B）。

但连续治疗20个月后，肺部病变加重，即患者使用第一代EGFR TKI后出现耐药（图C）。

随后患者接受了停用培美曲塞联合卡铂的化疗方案，但肺部病变并未得到控制，顽固的肿瘤几乎“侵袭”了整个右肺（图D）。

考虑到患者可能对吉非替尼产生了耐药性，研究人员将治疗药物改为奥希替尼。

治疗 1 个月后，肺部病变的大小显着减小（图 E）。

然而，1年后，CT扫描显示肺部病变再次扩大，病情有所进展（图F）。

因此，研究人员在血浆中检测到循环肿瘤DNA（），结果显示外显子突变（.0%）和外显子20突变（. 7%）和顺式突变在外显子 20 中（丰度 0.6%）（如下所示）。

此前的II期临床研究表明，贝伐单抗联合第一代TKI厄洛替尼可显着延长EGFR突变非小细胞肺癌（）患者的PFS。因此，患者随后接受了奥希替尼（80mg qd po）和贝伐单抗（15mg/kg [q3w] 每 3 周一次）的联合治疗。

6周后（2个周期），肺部病灶变小，胸闷气短等呼吸道症状明显缓解（图G）。

然而，经过3个月的治疗（4个周期），肺肿瘤病灶再次增加（图H）。

根据最近的一项研究，布加替尼和EGFR-TKI的联合治疗可以克服存在顺式突变时奥希替尼的耐药性，患者联合奥希替尼（80 mg qd po）、贝伐珠单抗（15 mg）的靶向治疗/kg q3w) 和西替尼 (qd po)。

治疗1个月后观察到部分缓解，肿瘤病灶减少30%以上（图I）。

两个月后，再次检测了患者的外周血。结果显示外显子突变丰度降低，20号外显子突变丰度和20号外显子突变丰度也降低（如下图））。

值得注意的是，cis-的丰度显着降低（约0.33倍，如上图所示）。

以往的一项研究表明，突变丰度的动态变化可以反映EGFR-TKI的疗效，突变丰度的快速下降表明EGFR-TKI的疗效更好。

因此，研究人员推测布加替尼可以通过靶向EGFR中的顺式突变来提高治疗效果。

这些结果表明加入布加替尼可以提高治疗效果。患者尚未出现明显不良反应，继续接受奥希替尼、贝伐单抗和布加替尼的联合治疗。

这是一份贝伐珠单抗联合奥希替尼显着缓解奥希替尼耐药患者症状的报告。

此外，研究人员首次证明奥希替尼、贝伐珠单抗和布加替尼联合治疗对EGFR顺式三重突变的肺腺癌有效。

目前，对于顺式突变引起的EGFR-TKI耐药，尚无有效的治疗方法。

因此，这种联合疗法可以为患者提供潜在的新治疗选择。