EGFR敏感突变的靶向治疗，肺癌中的主要基因变异

从目前的临床实践和应用来看，肺癌的主要基因突变包括：EGFR、ALK、HER2、BRAF、MET、ROS1、RET、KRAS、NTRK等。今天我们分享EGFR目标类型分析 -20 外显子。

肺癌丨精准医疗，EGFR敏感突变靶向治疗，我们分享了第一代、第二代、第三代TKI治疗EGFR敏感突变的临床研究、耐药机制、联合治疗和辅助治疗. 接下来，我们将回顾外显子、19个外显子、20个外显子、21个外显子、EGFR“残留”（​​EGFR KDD、EGFR融合）、EGFR胞外域（EGFR ECD）、复合突变等现状。

靶向治疗

doi: 10./tlcr.2016.06.04

帧内重复/插入突变

框内重复/插入突变约占EGFR突变总数的4%。它是最常见的 EGFR 突变类型。它主要发生在亚洲人、女性、非吸烟者和腺癌中。20号外显子90%以上的插入突变位于S768和V774之间，EGFR激酶区C螺旋后面，少数（约4%）插入位于C螺旋（G762-M76） 6). 和19个外显子的亚缺失/插入突变不同，20个外显子的插入位点、序列、长度各不相同，最常见的突变类型是（等于），其次是（等于） ). 目前文献报道的其他类型包括,,,, ,,,,,,,,,,,,,,, GS,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,> 等至少 120 种类型。

2018年9月13日至2018年10月22日，共登记165例EGFR 20外显子插入突变晚期非小细胞肺癌患者。这些患者分散在中国26个不同地区的99家医院接受治疗。登记患者的EGFR外显子20插入突变经二代测序（84%）和PCR检测（17.6%）证实。在注册患者中检测到41种不同分子亚型的EGFR外显子20插入突变，其中最常见（23.0%），其次是（17.6%）。在登记的患者中，61% 是女性，77% 是非吸烟者。在诊断时，22.4% 的患者有脑转移。研究表明，无论一线治疗还是二线治疗，获批的EGFR靶向药物，

脑转移患者的无进展生存期较短

研究结果表明，脑转移患者无论是接受一线化疗还是一线靶向药物治疗，疗效均比无脑转移患者差。

因此，急需针对EGFR 20外显子插入突变的靶向药物。通过以上真实世界的研究，我们可以看出目前获批的EGFR靶向药物对EGFR 20外显子插入突变的治疗效果不佳。如果患者无法获得靶向药物，对于性靶向治疗，化疗仍然是最安全的治疗选择，但化疗的疗效仍然不尽如人意。

1/2 代 TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）

临床研究证实，绝大多数EGFR外显子20插入突变对一、二代TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）不敏感。总有效率仅为3%-8%，对突变选择性和/CO-1686的二代不可逆性也不敏感。在一项前瞻性研究中，16 名外显子插入突变患者接受 TKI 治疗后，mPFS 2.9 个月，mOS 9.7 个月，0、 DCR 的 ORR 为 56.@ >3%，明显短于经典突变组患者（P

外显子框架重复/插入突变中最具代表性的抗性突变类型是。晶体结构分析表明ATP结合沟结构没有改变。插入的残基在C螺旋末端形成楔形结构，将EGFR的C螺旋移动到N端，促进了激酶构象活性形式的形成，但同时激活了EGFR , 它不会改变其对 EGFR-TKI 的亲和力，这与常见的突变形式不同。美国一项研究表明，在EGFR基因20号外显子的44个插入突变中，鉴定出19种不同类型的插入突变。第769个氨基酸重复()，这两个突变占36%。在这些 EGFR 基因 20 插入突变中，一名患者对达克替尼治疗有部分反应。深入研究发现是药物敏感特征，也就是说EGFR和HER2这两个基因的插入突变，如果第770个氨基酸是甘氨酸，说明药物治疗更可能反应，药物治疗更可能有效。结构模型证明，如果插入突变的第770位是甘氨酸，靶向药物将更容易与EGFR蛋白结合。

20个外显子插入突变中最具代表性的敏感突变是突变，插入位点在C螺旋（G762-M766）。插入的FQEA序列将EGFR的C区移动到了EGFR肽段）链的N端，在分子结构或酶动力学水平上，与外显子或突变有些相似，因此对EGFR-TKI仍有一定的敏感性。临床前研究也证实了这一点。此外。例如，其他突变类型对第一代TKIs耐药，目前对于这部分突变类型的患者，还缺乏合理有效的靶向药物。

三代TKI（奥西米尼）

临床前研究表明，第三代 TKIs- 可以显着抑制 Y764-、A767-和 D770-插入突变 Ba/F3 细胞的生长。中山大学肿瘤医院张莉教授团队根据NGS奥希替尼检测到的敏感位点选择了6例20-ins突变的晚期肺腺癌患者接受奥希替尼治疗的位点在临床前研究中证实携带的奥希替尼对奥希替尼有反应。大部分患者为女性（5/6），中位年龄64岁。其中肺和胸膜转移4例。5例脑转移，6例骨转移。2例接受傲视 替尼一线治疗，其他均≥二线治疗，其中两名患者在奥希替尼治疗前接受了其他 EGFR TKI 治疗。中位随访时间6.2 个月。4例（67.7%）患者部分缓解（PR），2例（33.3%）患者病情稳定（SD），疾病控制率为100%。但该研究样本量太小，因此治疗EGFR患者的疗效尚需进一步研究。中位无进展生存期（PFS）6.2个月（4.9-14.6个月），在数值上高于第一代TKIs和第二代 EKI 阿法替尼。没有≥3级的不良事件（AE），主要是腹泻、瘙痒、口腔炎和恶心。截至2018年12月1日，2例患者病情得到控制，继续接受奥希替尼治疗，

阿法替尼 + 西妥昔单抗

荷兰癌症研究所的一项研究，4名EGFR基因外显子20插入突变患者之前接受过铂类化疗，2名患者接受过EGFR靶向药物治疗，其中1名患者使用了第一代靶向药物，另一位患者使用了第三代靶向药物，均产生了耐药性。耐药后，使用阿法替尼+西妥昔单抗方案：前3名患者每天使用40mg阿法替尼，每两周注射一次爱必妥。 的剂量为每两周/平方米。这种药物方案一直持续到患者的病情进展或变得无法忍受。第四名患者的阿法替尼也是每天 40 毫克，但每两周的爱必妥剂量减少了一半。此外，患者还使用了甲氧氯普胺、地塞米松、

HSP-90抑制剂

20号外显子插入突变的II期临床试验表明20号外显子插入突变有一定效果。10例外显子20插入突变患者中，1例部分缓解，2例部分缓解。病情稳定，mPFS 为6.1 个月。它提醒我们，对于上述突变类型的患者，第三代TKI和HSP-90抑制剂可能是合理的药物选择，但目前还缺乏足够的临床研究证据。

是韩国制药株式会社于2014年开发的新型口服酪氨酸激酶抑制剂，作用于泛HER靶点，靶向EGFR突变胃癌、非小细胞肺癌、头颈癌、 HER-2 阳性乳房。癌症。

01. 初步研究

II期临床研究表明，虽然EGFR敏感突变(,)获得性耐药对晚期患者的ORR仅为8%，但仍有46%的患者显示有效；其他研究以外显子突变或 HER2 20 质子突变的 Ba/F3 细胞系为模型，探讨对该细胞系生长的影响。结果表明，可显着抑制细胞系的生长，抑制作用是奥西替尼和阿法替尼的100倍。40 次。上述研究结果表明，我们有望成为外显子突变和HER2外显子突变晚期患者的有效靶向药物。

02.Ⅱ临床试验

治疗EGFR外显子20突变的II期研究结果：基于令人鼓舞的临床前研究结果，MD癌症中心启动了II期临床研究，以验证是否具有临床意义的客观缓解率（20%）），因为对于这类患者，只能选择多西紫杉醇或免疫治疗，这些治疗的有效率均不足20%。本研究中，首位接受治疗的患者于2017年2月开始服用该药，至今仍有效，效果持续2年多。在2018年WCLC会议上，报告了由研究者发起的II期研究的结果。最佳ORR（客观反应率）达到55%，确认ORR为43%，中位PFS5.。值得注意的是，入组的患者是过去接受过多线治疗的患者。所有患者均接受过铂类化疗，大多数患者在入组前接受过两种以上的治疗。

安全性分析观察到显着的 EGFR 相关毒性，主要是皮疹和腹泻，还有甲沟炎。60% 的患者因不良事件减少剂量，3% 的患者因不良事件停止治疗。

与其他 TKI 相比，它的安全性如何？在 Lux-（阿法替尼）中，52% 的患者因不良事件而减少剂量，8% 的患者停止治疗。在达克替尼治疗期间，67% 的患者因不良事件而减少剂量，10% 的患者停止治疗。因此，安全性介于阿法替尼和达克替尼之间。

TAK-788

它是一种口服EGFR/HER2抑制剂，目前正在进行EGFR 20外显子插入突变的研究。

一项开放标签、多中心、I/II期临床研究()：治疗晚期患者每天服用TAK-788，并根据肿瘤基因类型分为攀登队列和扩展队列。检测TAK-788对RP2D中EGFR 20外显子插入突变患者的抗肿瘤活性。所有接受剂量和剂量的患者均纳入安全性分析。截至2018年9月14日，101名患者接受TAK-788治疗（中位年龄61岁，70%女性，76%≥2线治疗，53%脑转移），治疗剂量为5～ qd。RP2D 使用剂量。在攀登队列和扩展队列1中，EGFR 20外显子插入突变患者有28例（中位治疗时间3.6个月，平均治疗3.8个周期），24名患者目前仍在接受治疗治疗。参见表 1 了解抗肿瘤活性。数据截止时，确认7/14治疗反应，6例等待确认，1例PR未确认；这 14 名患者的中位反应时间为 56 天。23/24可评估患者目标病灶测量值的降低（中位最佳变化百分比-32.6%[-79.1%, 3.8%]） . 治疗期间因不良反应停止治疗的比例为10.7%。最常见的 TEAE（发生率≥20%）包括腹泻（85%）、皮疹（43%）、恶心（41%）、呕吐（30%）、食欲下降（28%）和胃炎（22%）；≥3 TEAE（发生率≥5%）包括腹泻（26%）、低钾血症、恶心和胃炎（各 7%）。服用 qd 的患者的中位剂量强度为 93%。没有明确的趋势表明 TAK-788 的治疗反应中富含哪种特定的 EGFR 20 外显子插入类型。TAK-788对EGFR 20外显子插入患者有效，其不良反应与其他EGFR TKI相似。

此外，还有许多 EGFR-TKIs 正在开发中。例如，临床前研究表明其对突变细胞系具有良好的选择性，临床研究结果可期；另一种有前途的 TKI 也显示出高选择性和更好的活性。

点突变

吉非替尼和阿法替尼治疗EGFR敏感突变阳性患者虽然无进展生存期更长、生活质量更高、客观缓解率更好，但总有一个疗程（约6-12个月）耐药和肿瘤难免会复发。其中，50%的获得性耐药与突变有关。临床试验证实，阿法替尼、达克替尼等第二代不可逆EGFR-TKIs对突变患者的有效率低于10%，无法克服其引起的第一代TKI耐药。第三代EGFR-TKIs，包括()、CO-1686、/、国产()等，主要针对TKIs治疗后继发耐药突变的患者，目前的研究

主要集中在()，取得了可喜的成果。

奥希替尼于 2017 年 3 月被 CFDA 批准用于治疗局部晚期或转移性 EGFR-TKI 治疗进展、突变。基于以下研究，奥希替尼是一种口服不可逆小分子EGFR TKI，选择性作用于EGFR突变（包括继发突变）患者，但对野生型EGFR患者无效。在AURA系列研究证实了奥希替尼在TKI继发耐药突变晚期患者中的临床优势和安全性后，最新的AURAⅢ研究将奥希替尼与含铂双药化疗进行了比较。结果显示，奥希替尼替尼组患者的中位无进展生存期显着延长（10.1个月 vs 4.4个月，P<0.001）@ >,

最近的研究表明，继发突变患者对 TKIs 的治疗反应与 /EGFR 突变丰度比值之间存在显着相关性，较高的比值（≥0.4） 口服奥西替尼的患者） ）治疗预后较好（P=0.024）。其他第三代TKIs如CO-1686、、Monk等均处于临床研究初期。

原发性耐药突变很少见。根据不同的基因检测技术，在未经治疗的晚期患者中，原发突变发生率在 1% 至 80% 之间，并且它们往往与 EGFR 敏感突变同时发生。最新研究表明，无论是原发性还是继发性，突变和EGFR敏感基因突变始终是原位突变。与继发突变相比，原发突变患者对第一代可逆 TKI 的疗效反应更差，生存时间更短。目前，关于初级突变的研究并不多。研究表明，厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗原发性EGFR突变+/-（中位PFS 16.0个月）晚期患者疗效突出，

点突变

EGFR突变患者的发生率约为1.5%-3%。它通常与位点突变一起出现，例如，，等等。关于单突变对第一代 TKI 敏感性的研究结果一直存在争议。在早期研究中，突变患者对第一代 TKI 的敏感性不同。TKI 治疗后，PFS 和 OS 可能会延长，或者它们可能会显示早期疾病进展。最近的几项临床研究证明，点突变与EGFR和突变相似，对第一代TKI也中等敏感，但不如经典和突变敏感；并且研究也证实，第二代 TKI 比第一代 TKI 对患者更有效。优势。它提醒我们，对于有突变的患者，临床使用第二代 TKI 可以使患者的生存受益。但众所周知，二代TKI比三代TKI副作用更严重，因此用药仍需结合患者病情综合考虑。

/G 点突变

外显子/G突变发生在耐药突变后6-17个月，是第三代TKI中的获得性耐药突变。点突变是指EGFR外显子797中的胱氨酸/丝氨酸被取代，可以介导CO-1686、耐药。

研究表明，EGFR继发突变与突变等位基因之间存在两种不同的顺式/反式关系，且与靶向药物的疗效有明显的相关性：/反式突变患者对第三代TKI耐药，但对TKI敏感一、 第三代 TKI 的组合；/cis 突变患者对一、 第三代 TKI 单药和联合用药不敏感。遗憾的是，对于敏感突变/三重突变患者，目前还没有有效的靶向药物。

最新研究表明，ALK抑制剂识别并结合敏感突变//三重突变的ATP结合沟，进而对下游信号通路和细胞生长表现出显着的抑制作用，与​​抗EGFR抗体（西妥昔单抗）联合使用可以使这种抑制作用大大增强。因此，联合抗EGFR抗体有望成为继发于第三代TKI的晚期耐药突变患者的有效治疗选择。

其他三代TKIs耐药突变位点包括(,,,, /F/Y, /S/D/A/C,,,,,)。

突变

一项 EGFR-TKI 研究调查了厄洛替尼对 EGFR-TKI 患者中罕见的外显子 20 突变的疗效。对 86 名未使用 EGFR-TKI 的 EGFR 突变患者进行了回顾性分析。通过PCR分析EGFR的外显子。18~21，直接测序法。其中，3名男性患者（3.5%）有外显子20突变。一线化疗结束后，20个突变有2个异常，突变患者在二线治疗中对厄洛替尼有反应。所呈现的两个病例是首例报告的具有 EGFR 外显子 20 突变的肺腺癌。结果表明，这种罕见的突变()是EGFR-TKI中的敏感EGFR突变。

其他罕见的点突变

回顾以往的文献研究，外显子20上还有其他对一线TKI敏感的点突变：、、、、、、、和不敏感的点突变：、、、、、、、、等。

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