信迪利单抗+贝伐单抗治疗EGFR突变非小细胞肺癌患者有效！

信迪利单抗+贝伐单抗治疗EGFR突变非小细胞肺癌患者有效！

1.患者被诊断为肺腺癌，接受培美曲塞+顺铂化疗后获得PR

2017年3月，一名有吸烟史的53岁男子到医院体检。胸部 CT 扫描显示左下肺有占位性病变。CT引导下经皮肺活检用于诊断组织学腺癌。由于被诊断为IIIB期，纵隔淋巴瘤转移，没有手术机会。2017年3月至2017年6月，先后接受4个疗程化疗（培美曲塞+顺铂-4)达到PR。

2.患者被检测为外显子突变，在一线化疗中疾病进展后开始使用吉非替尼作为二线治疗

随后，患者的原发肺病和纵隔淋巴结转移接受了放疗（60Gy/30F），患者还接受了口服TS-1治疗。2017 年 10 月，PCR 检测显示外显子突变，但在基因分型期间靶向治疗被拒绝。不幸的是，2018年1月，在接受9. 6个月PFS一线化疗后，发现病情恶化，伴有肺原发性病变扩大，左侧肺门结节。基于此，患者接受了吉非替尼（每日）作为二线治疗。

3.肾上腺和肝转移患者，PD-L1表达15%，贝伐珠单抗加吉非替尼治疗后仍出现疾病进展

2018年5月，尽管肺部病变收缩，PFS持续4. 1个月，但伴有右侧肾上腺和肝脏转移，患者评估诊断为PD。吉非替尼治疗一直持续到2018年7月。2018年7月3日，患者右侧肾上腺行CT引导下经皮穿刺，组织仍提示腺癌。值得注意的是，PD-L1 表达为 15%。采集肾上腺活检样本用于 NGS 检测。结果表明，除了外显子47.5%的等位基因频率外，还证实了MET基因扩增（图1)，TMB计算为7.9突变/MB。

2018年7月至2018年10月，患者随后转用贝伐单抗（）联合吉非替尼（每日）治疗。不幸的是，疾病继续发展，左侧肾上腺病变和其他转移灶增加（图2).

4.在开始 加贝伐珠单抗治疗后 4 周达到 PR

由于贝伐珠单抗+吉非替尼的反应差，肾上腺穿刺样本中PD-L115%的表达，2018年11月11日开始使用信蒂珠单抗联合贝伐珠单抗治疗，剂量为和，每3次4次周。联合治疗4周后，肿瘤明显缩小，达到部分缓解（图3)。在和治疗期间，患者仅出现3级皮疹。骨髓抑制、高血压、腹泻或其他不良反应不明显，耐受性好。在免疫加血管生成抑制剂治疗期间，患者的干咳和疼痛症状也得到了明显改善。这个方案最终是为了患者。6个月的进展PFS - 自由生存。

不幸的是，在缓解6个月后，患者出现双侧肾上腺转移进展（图4)，全身情况恶化，患者出现干咳、咳痰和疼痛。尽管我们尝试使用字母联合厄洛替尼或多西他赛，但未能阻止病情恶化。

总结

免疫+抗血管联合治疗可能是我们打开EGFR/ALK突变人群的窗口

有了免疫和靶向无关的结论，这个案例仍然让我们对治疗有了不同的看法。靶向耐药是目前我们基因突变的肺癌人群必须面对的结果。靶向后如何更好地使用低毒免疫药物，是我们面临的一大挑战命题。如果单独免疫无效，患者朋友不愿意加化疗，如何提高免疫疗效？本例提出的免疫+抗血管模型给了我们很好的治疗思路。该模型已在肺癌以外的许多癌症中得到认可。例如，2019年4月19日，美国食品药品监督管理局批准PD-1抗体与阿昔替尼联合用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗，成为第一个获得监管部门批准的 PD-1+ 血管生成抑制剂组合疗法。今年，联合贝伐珠单抗被批准用于肝癌的一线治疗。以及乐伐替尼+派姆单抗治疗肝癌和子宫内膜癌；联合瑞戈非尼治疗MSS结直肠癌，取得了较好的疗效。国内小分子抗血管原研药阿帕替尼/安罗替尼联合PD1单抗已在肺癌、肝癌、肉瘤等领域取得数据。以下是免疫与抗血管化联合治疗肺癌的两项研究：以及乐伐替尼+派姆单抗治疗肝癌和子宫内膜癌；联合瑞戈非尼治疗MSS结直肠癌，取得了较好的疗效。国内小分子抗血管原研药阿帕替尼/安罗替尼联合PD1单抗已在肺癌、肝癌、肉瘤等领域取得数据。以下是免疫与抗血管化联合治疗肺癌的两项研究：以及乐伐替尼+派姆单抗治疗肝癌和子宫内膜癌；联合瑞戈非尼治疗MSS结直肠癌，取得了较好的疗效。国内小分子抗血管原研药阿帕替尼/安罗替尼联合PD1单抗已在肺癌、肝癌、肉瘤等领域取得数据。以下是免疫与抗血管化联合治疗肺癌的两项研究：

1.信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期无基因突变，有效率72.7%。

在2019年WCLC（世界肺癌大会）上，上海胸科医院韩宝辉教授口头报告了肺癌的一线治疗驱动基因（EGFR/ALK/ROS1)阴性晚期非小细胞）信迪利单抗联合安罗替尼肺癌I期临床研究结果显示，主要终点ORR高达72.7%，DCR达到100%。

2.卡瑞珠单抗联合阿帕替尼治疗非鳞状细胞，有效率30.8%

该试验包括96例晚期非鳞状患者，其中23例接受二线及以上全身治疗，73例接受一线治疗。结果显示，在 91 名可评估患者中，总 ORR 为 30.8%，中位 PFS 为 5.9 个月。在所有 96 名患者中，83 名患者进行了 bTMB 检测，通过 ROC 曲线 1./Mb 计算截止值。高 bTMB 患者的可评估 ORR 为 52.6%。在数据收集结束时，29 名受试者仍在接受治疗。

没有什么是绝对的，综合评估患者目前的分子指标，科学选药

这个 EGFR 免疫学用例类似于最近使用 PD1 药物获得 CR 的 ALK 阳性患者。它是相似的。该患者虽然是公认的EGFR/ALK阳性患者，但在靶向耐药后，患者也有PDL1阳性表达，因此也可以使用免疫药物进行尝试。它提醒我们，在对患者的诊治中，要充分检验我们目前已知的有用指标，综合判断、综合选择药物，不要盲目定性。

ALK阳性患者对靶向和化疗均耐药后，PDL1表达100%，用O药治疗，2个月达到完全缓解（CR），持续近2年（图2和图2） 3）. 患者已离开颈部淋巴结转移后，采用立体定向放疗（SBRT）治疗（36Gy），继续纳武单抗。

EGFR靶向耐药研究建议：

联合抗血管药物+培美曲塞+铂治疗EGFR突变EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。感兴趣的患者朋友可以点击阅读下方原文进行报名。