基因变异，基因检测却找不到线索，肿瘤病灶缩小

恶性肿瘤的根本原因是基因突变。针对肿瘤的驱动基因突变，肿瘤细胞往往会制定各种规避措施，驱动基因突变也经常发生变化。

基因水平的变化不仅限于DNA水平，还可能出现在RNA水平或表观遗传修饰（如甲基化、乙酰化等）。对于更特殊的基因突变，目前主流的二代基因测序技术可能检测不到。

癌症学位与您分享了一个案例。一位使用第一代靶向药物吉非替尼和厄洛替尼7年的患者突然有了进展，但基因检测却没能找到线索。为什么是这样？

基因突变靶向药物

EGFR（ ）是最早在非小细胞肺癌中发现的驱动基因（ ），其最常见的突变位点是外显子19缺失突变（ ）和外显子21点突变。

由于医学的发展，新的靶向药物不断上市。针对EGFR基因突变，已开发出三代靶向药物：

这些优秀的药物为EGFR突变的肺癌患者带来了更好的生存获益。

目前，虽然EGFR的第三代靶向药物已获批作为一线治疗药物，但大部分靶向药物的使用都是为了从第一代靶向药物开始。出现耐药性后，进行基因检测。如果有突变，可以对MET采取相应的治疗措施，进行基因扩增等。

但也有部分患者在对靶向药物耐药后，通过基因测序无法找到任何线索，不知道耐药原因，从而影响治疗。

靶向药物治疗七年后肺癌进展

一名77岁的日本女性患者于2004年被诊断为肺腺癌，病理分期为1A。她接受了左肺上叶切除术。

2009年，患者手术后复发，接受化疗和放疗。使用的药物是卡铂和多西他赛。

2012年PET-CT检查显示肺右叶有病变，经基因检测分析为EGFR基因突变。患者接受了第一代靶向药物吉非替尼的治疗，每天 250 毫克。治疗效果很好，肿瘤病灶缩小，临床评价为部分缓解。

2017年，服用吉非替尼五年后，肺部肿瘤稳定。CT扫描显示胃中有一个肿瘤，被诊断为胃肠道间质瘤。患者接受了近端胃切除术。

2019年3月，肝脏出现胃肠道间质瘤转移。患者开始以每天 300 毫克的剂量使用伊马替尼进行治疗。此外，每天将继续使用 250 毫克吉非替尼治疗肺癌。

2019年7月，由于吉非替尼与伊马替尼的相互作用，患者出现3级腹泻，因此停用吉非替尼，每日服用厄洛替尼100 mg进行治疗。

2020年1月，CT扫描显示右肺有病灶和胸腔积液，但肝脏转移的胃肠道间质瘤病灶正在缩小。患者癌胚抗原CEA持续升高。患者拒绝接受化疗，医生用吉非替尼代替厄洛替尼，希望能延续最初的治疗效果。换药后虽然没有出现腹泻等不良反应，但肺癌已经进展，出现乏力、厌食等症状。

图1. 肺部和肝脏CT影像检查未检测到驱动基因突变

为了解决这个问题，患者进行了基因检测，以确定是否可以使用第三代靶向药物。

先是抽血化验，没有发现EGFR基因有突变，也是阴性。由于血液样本的基因检测容易出现假阴性，医生对患者的胸水和由胸水离心沉淀物制成的蜡块进行基因检测。遗憾的是，这两次基因检测的结果都是阴性，没有发现EGFR基因有突变，也没有突变。

图2. 胸腔积液镜检示肺腺癌癌细胞

根据以上基因检测结果，患者不能继续使用以下靶向药物治疗。由于患者体质下降，患者及家属停用吉非替尼和伊马替尼，开始采用姑息支持治疗。患者不幸于一个月后死亡。

4 灵感

靶向药物容易产生耐药性。本案患者使用第一代靶向药物已有7年，是比较幸运的患者。根据使用靶向药物的原则，在第一代药物耐药后，根据基因检测结果决定使用第二代还是第三代。然而，患者的基因检测结果为阴性。盲目测试第三代靶向药物是否值得？

我们可以看到，在使用第一代耐药药物后，患者两次使用胸水进行基因检测。检测技术为PCR和单EGFR检测。这样，耐药的原因就仅限于EGFR基因，可能造成漏检。

该患者在这两项测试中均未检测到EGFR基因突变。是否有其他基因突变驱动肿瘤增殖？可以使用其他靶向治疗吗？或许利用二代基因测序技术，检测到的基因数量足够多，还会有其他的发现或线索。

图3.治疗期间EGFR基因检测结果

我们还可以考虑另一种情况：当患者出现耐药性，身体状况还比较好的时候，使用化疗、PD-1/PD-L1抑制剂和抗血管生成靶向药物，如贝伐珠单抗等抗系统介入治疗。该治疗方案可能对肺癌和胃肠道间质瘤有一定的治疗作用。这个治疗方案出现耐药后，重新开始使用吉非替尼和伊马替尼，患者的病情会受到影响吗？有什么改进。

肿瘤治疗的每一步都至关重要。根据基因检测结果选择靶向药物，让我们绝对依赖基因检测。然而，当基因检测的结果无法确定治疗策略时，我们是否应该考虑其他可行的选择？性别。再试一次，或许多一份希望。