一种选择性唑啉，南京工业大学药学院

作者简介 王超群，男，硕士生 E-mail：@通讯作者 季安成，男，研究实习生 E-mail 收信日期-22 修订日期 2014-09-25 以3,4-二甲氧基苯甲酸为原料经硝化后，经脱甲基、还原、环化、乙酰化、氯化、缩合、水解等反应，最后与N-(3-氯丙基)吗啉缩合得到抗肿瘤药物吉非替尼。关键词：吉非替尼；EGFR酪氨酸激酶抑制剂；河中图书馆分类号 R914.5 文献标记代码 文章编号 673-7806 (2015）0-47-0 改进的 合成工艺 王超群，南京工业大学药学院，南京；江苏医药研究院有限公司，南京吉非替尼（），是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸酶抑制剂，化学名氯4氟苯胺）7甲氧基6（3吗啉代丙氧基）喹唑啉，英国阿斯利康（）制药公司生产，用于治疗不能手术或转移的非小细胞复发性肺癌于2002年在日本首次上市。本品主要与体内三磷酸腺苷竞争，与EGFR结合发挥其抗肿瘤活性。以3羟基4甲氧基甲醛为原料，经硝化、缩合、硝化、还原，再以2硝基4甲氧基5（3吗啉基丙氧基）苄腈为原料，在钯碳催化下加氢反应，在钯碳催化下缩合DMF/五氯化磷的作用，最后通过重排。

温度计未校准）；JEOL JNM-ECP 500 核磁共振波谱仪（内标：TMS；室温）；型质谱仪；RE 52A型旋转蒸发器；85II型恒温磁力搅拌器；ZFI型三用紫外分析仪；型分析天平；硅胶HF 254高效板（烟台德信生物科技有限公司）。试剂3,4二甲氧基甲酸（上海德默医药科技有限公司）；醋酸甲脒（上海邦诚化工有限公司）；3氯（上海德默医药科技有限公司）；N（3-氯丙烷碱）吗啉（安奈治化学株式会社）；其余试剂均为市售国产分析纯。将1.14 发烟硝酸加入三颈烧瓶中。在冰浴条件下，控制温度分批加入化合物1。（182.00 搅拌、过滤、水洗（）、干燥，得181.60 产物，收率80.00%，~198 甲苯磺酸盐制备并在拉非尼片的体外溶出行为 药物和临床研究 147 2.2 3-羟基-4-甲氧基-6-氨基苯甲酸 (4） mol) 和 2% 氢 792 mL 氧化钾溶液，加热回流，控制内温在45以下，加完后冷却45～5小时，用盐酸调pH至3～5，过滤，水洗，真空干燥，得6911两步产率约7553, mp 194~195 文献[12]: mp 194~195 2.加入化合物4(65 g, 36 mol, 醋酸甲脒(1375 g, 133 mol,

产物45通过用乙酸乙酯甲醇=加热完全溶解，活性炭脱掺杂，加热，冷却至室温，然后冷却至～5h。上白粉3829克，收率859%。两次收据：7343%，mp 194~195（文件[11]：收据581%，文件[4]：mp 194~198 HNMR（DMSO，5MHZ：1.99～2.2 (t , 2H, J=66 Hz, CH, 247～253(t, 2H, J=, CH, 416～418(t, 2H, J=615 Hz, OCH, 718(s, 1H, ArH, 741～ 744 Hz), ArH, 776 (s, 1H, ArH, 781 ~ 783 (m, 1H, ArH, 813 ~ 815 (m, 1H, ArH, 851 (s, 1H, CHN 起始于 3, 4 甲氧基苯甲酸)原料，代替3羟基4甲氧基6氨基苯甲酸，原料廉价易行，成本较低，更适合工业化生产。文献[9]制备复合碱，使用大量甲磺酸和L蛋氨酸，污染较大；然而，该过程使用KOH在化合物中进行去甲基化，其更具循环性。制备该化合物时，采用“一锅法”直接制备，更为方便。该化合物在制备过程中采用三乙胺代替文献中使用三氟化硼醚。，降低试剂的毒性，更有利于工业化生产，更安全。用三乙胺代替文献使用三氟化硼醚。，降低试剂的毒性，更有利于工业化生产，更安全。用三乙胺代替文献使用三氟化硼醚。，降低试剂的毒性，更有利于工业化生产，更安全。

制备最终产物吉非替尼时，采用乙酸乙酯萃取、重结晶等方法对产物进行纯化，而不是文献[9]中采用真空蒸馏、甲苯等纯化产物，以降低后处理的复杂性，提高收率. 该合成工艺起始原料廉价、简便、温和、环保，避免高温、高压和剧毒化学试剂的使用，不利于工业生产操作，优化了工艺的每一步使操作简单、方便、安全。，SE，2005，吉非替尼的合成工艺改进药学与临床研究148《第五届中西部儿科学会暨全国继续医学教育诊断学习班》，

会议将邀请来自美国、英国、加拿大和中国的院士和知名学者为会议发表演讲和评论。相信本次会议将使广大基层医生受益。本次会议有“国家继续医学教育项目”支持。欢迎大家积极参与，积极贡献。论文内容 () 儿童营养、保健和发育行为：儿童营养新发展；全面的幼儿发展；过早的营养；儿童肥胖；儿童出生发育促进和评估；儿童食物过敏；环境和儿童健康；儿童行为发展问题和障碍 性病等。（2）儿童呼吸系统疾病：儿童呼吸系统传染病；儿童哮喘和其他喘息疾病；间质性肺病；呼吸和睡眠障碍；呼吸系统疾病影像学、肺功能、支气管镜检查等（3）儿童传染病：儿童细菌感染及对策；EB病毒感染；流感病毒感染的早期识别和管理；儿童结核病；中枢神经系统感染；免疫缺陷和感染；不明原因发热。征文() 文章内容要科学、创新、实用；（2）必须是未发表的学术论文；（3）论文要求50- 800字摘要，包括内容、方法、成果和理论四点，格式符合《科学与药学杂志》的要求。所有Word文档，小号4宋体。（4） 撰写时请注明作者姓名、单位、详细地址、邮政编码、联系电话、E-mail。（5） 录用论文将被纳入“会议论文集”，优秀论文将首先发表在《中华实用临床医学杂志》和《药学杂志》上。

来稿通过电子邮箱、E-mail:直接发送至会议事务组邮箱，邮件主题需注明“科学医学发展论坛征文”。会议论文联系人：刘雄志、杨丹，电话： -。投稿截止时间：215日25日全天报名，6月26-27日召开学术会议。会务元/人），食宿由会务组安排，费用自理。集合地点：重庆市（详见第二轮通知）。会务组联系方式“第五届中西科学学术会议”会务组，地址：渝中区中山二路36号重庆医科大学附属儿童医院 重庆，联系人：曾敏丽，王乐乐，电话：-。第五届中西科学会组委会 64(21):2475-92 表皮因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼 中国新药杂志, 24, 3(): 中国医药工业学报, 203, 44 (): 08-3, mor-: WO, [P]., PR, NR, et al.: WO, 氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基) 喹唑啉新处方 21-1- 9 (CA21, 155:) 中医杂志, 28, 3 (6）: 41-3, [J], 1989, 12: 949-5 GB EGF TM, 2002, 274: US,, Adam , et al, Juan[J], 639: -hua, Naji Tec, Nji 2109; Co.,Lt, Nji 219 3,4-acid, ,,, ,,,, ne KEY; EGFR; 吉非替尼的合成工艺改进药学和临床研究 49 ,,, ne KEY; EGFR; 用于改善药学和临床研究的吉非替尼的合成艺术 49 ,,, ne KEY; EGFR; 用于改善药学和临床研究的吉非替尼的合成艺术 49