快速进展后二线化疗联合西妥单抗（C225）对比BEV疗效与不良反应(组图)

时间：2021.11.28作者： 浏览次数：479

高伟黄沙杨建伟林金元吴广峰黄峰

[摘要] 目的探讨二线化疗联合西妥昔单抗（C225））快速进展后RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）化疗联合贝伐珠单抗（BEV）的快速进展，比较BEV的疗效和不良反应。方法： 2016年1月至2017年12月，收集2016年1月至2017年12月接受一线二药化疗方案（或）联合BEV治疗后6个月内发生进展的36例RAS野生型mCRC患者。随机分为两组，即化疗联合C225，比较两组与联合BEV组的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、不良反应发生情况。结果化疗联合C225单抗组18例，PR 5例（27.8%），SD 10例（55.6%），3例PD (16.6%)，0.8%。化疗联合BEV组PR 2例（11. 1%），SD 12例（66.7%），PD 4例（22.2 %)，ORR 11.1%。二线联合C225组的ORR高于联合BEV组，差异无统计学意义（P>0.05）。两组DCRs分别为83.3%和77.8%，差异无统计学意义（P>0.05）。两组mPFS均5.6 个月（95%CI，3.9～7.3 个月）和 4.

[关键词] 转移性结直肠癌；化疗；贝伐单抗；西妥昔单抗

【中国图书馆分类号】R5【文献识别码】A【文献号】1674-0742（2019）10（a）-0001-05

[] RAS野生型（mCRC）与（BEV）与-线与（C225）.从2016年到2017年，36个与RAS野生型mCRC谁6-线与双药（或）加BEV者。他们分为两种：用C225和BEV。

率(ORR)、-free (PFS) 和是两者。其中 C225 PR 为 5 (27.8%)，SD 为 10 (55.6%)，PD 为 3 (16.6%)，ORR 为 27.8%。BEV 2 为 PR (11. 1%)，12 为 SD (66.7%)，4 为 PD (22.2%)，ORR 为 11.1%。-线C225的ORR高于BEV的ORR，并且不是（P> 0.

05）。两者的DCR分别为83. 3%和77. 8%，两者均未(P>0. 05）。两者的mPFS为5. 6 (95% CI, 3.9) - 7. 3) 和 4.2 (95% CI, 2. 8-5.6), χ2= 6.347, (HR=0.447, 95% CI, 0.216-0.923）, P=0. 012. 即与C225 作为-线，与 BEV，mPFS 为 1。4，是 (P

[钥匙];;;

转移性结直肠癌（mCRC）是一种常见的恶性肿瘤。我国年发病率为28.20/100,000，相当于全球平均水平；年死亡率约为18.70,000。它占全球mCRC死亡人数的50%，发病率和年死亡人数均居我国恶性肿瘤前5位[1-2]。此外，发病率逐年上升，防治任务艰巨。然而，mCRC患者存在较大的个体差异和快速的疾病进展。在临床实践中，需要根据肿瘤位置、RAS基因状态和治疗前反应等多种因素做出治疗决策。例如，在 RAS 野生型 mCRC 患者中，两种药物化疗方案联合贝伐单抗（BEV）是一线治疗。疾病进展后，美国国家综合癌症网络（NCCN）结直肠癌指南中常采用推荐BEV“跨线”治疗的策略，即改变二线化疗方案，继续使用BEV。但对于一线治疗进展较快的患者，无进展生存时间（Free，PFS）小于6个月。显然，BEV 一线治疗的获益是有限的。二线化疗联合西妥昔单抗（、IMC-C225、C225）应该是更好的选择。此类患者人数较少，尚无随机对照研究证实二线化疗的疗效结合C225与BEV相比。为此，我院将2016年1月至2017年12月收治的36名此类患者随机分为两组进行对照研究。报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般信息

方便收集在医院接受一线标准二药化疗方案（或）联合BEV治疗后6个月内出现进展的36例RAS野生型mCRC患者。

纳入标准:经病理或细胞学证实的结直肠腺癌,RAS野生型(KRAS/NRAS,外显子2～4）,ECOG评分≤2分;肝、肾、骨髓、凝血功能无明显异常;排除胃肠道梗阻、出血、脑转移，预计生存期≥3个月，至少有1个可测量靶病灶，一线BEV治疗至少3个周期，所有患者自愿签署化疗和靶向治疗知情同意书。

36例患者中，男性27例，女性11例；他们的年龄为 35 至 72 岁，中位年龄为 54 岁。结肠癌25例（69.4%），直肠癌11例（30.6%）；高分化腺癌7例（19.4%），中分化腺癌6例（16.7%），低分化腺癌3例（8.3%） ; BEV组合方案23例（63.9%），BEV组合方案13例（36.1%）。联合治疗中化疗周期的中位数为 7 (3-12)。BEV 治疗周期的中位数为 8 (3-12)。全组36例按随机数字表分为两组，化疗联合C225组和化疗联合BEV组各18例。两组患者基线特征差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 治疗方案

化疗互为一线和二线。方案，奥沙利铂（乐沙定，药物批号：）85 mg/m2，静脉滴注，第一天；5-FU()400 mg/m2静脉推注，第一天，然后2 400 mg/m2，Civ 48 h，CF() 400 mg/m2，静脉滴注，第一天，14 d为一个周期，或计划，伊立替康 (,) 180 mg/m2，静脉滴注，第 1 天；5-FU 400 mg/m2 静脉推注，第 1 天，然后 2 400 mg/m2，Civ 48 小时，CF 400 mg/m2，静脉滴注，第 1 天，第 14 天为 1 个周期，BEV（贝伐珠单抗，） 5mg/kg，静脉滴注90分钟，每2周一次。C225（西妥昔单抗）首剂400 mg/m2，静脉滴注时间

1.3 疗效和不良反应评价标准

疗效分为：完全缓解（CR）：病灶全部消失；部分缓解（PR）：治疗开始后记录的最小目标病灶使目标病灶总长度减少≤30%；疾病进展（PD）：基线病灶总长度和直径增加≥20%或出现新病灶；疾病稳定（SD）：基线病灶的总长度和直径减小但未达到 PR 或增加但未达到 PD。每3个周期根据CT或MRI评价疗效。客观有效率（ORR）=（CR+PR）/病例总数×100.0%，DCR=（CR+PR+SD）/病例总数×100.0% , PFS 定义为从治疗开始到首次出现疾病进展或因任何原因死亡的时间。

1.4种统计方法

采用SPSS 22.0统计软件进行统计，基线情况、ORR、不良反应发生情况用[n(%)]描述，采用精确检验法。- 计算 PFS 的方法，平行对数秩检验，计算中位数和 95% 置信区间 (CI)，P

2 结果

2.1 临床疗效

2.1.1 近期疗效化疗联合C225单抗组18例，PR 5例（27.8%），SD 10例（55.6%) , 3 例 PD (16.6%), .8%。化疗联合BEV组PR 2例（11.1%），SD 12例（66.7%），PD 4例（22.2 %)，ORR 11.1%。二线联合C225组ORR高于联合BEV组，差异无统计学意义（P>0.05）。两组DCRs为8 3.3%和77.@，分别>8%，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.1.2 化疗联合C225组和化疗联合BEV组mPFS的远期疗效为5.6个月（95%CI，3.9～< @7.3 个月）和 4.2 个月（95%CI，2.8～5.6 个月），χ2=6.347，（HR=0.447, 95%CI, 0.216～0.923）, P=0. 即化疗联合C225组作为二线方案，与化疗联合BEV组相比，mPFS延长1.4个月，差异有统计学意义（P

2.2 不良反应

全组患者主要3、4级不良反应包括恶心7例（19.4%），白细胞减少3例（8.33%），2例呕吐 (5.6%) 例和 2 例神经毒性 (5.6%)。C225相关皮疹1例（2.8%），BEV相关高血压1例（2.8%），奥沙利铂引起的过敏反应4例（11. 1%)，化疗联合C225组3、4级不良反应发生率为43.5%，化疗联合BEV组4级不良反应发生率为50.0%。差异无统计学意义。对症治疗可缓解。两组患者均耐受良好。无因严重不良反应停药，并且没有发生与治疗相关的死亡。见表 3。

3 讨论

转移性结直肠癌（mCRC）是一种高度恶性的胃肠道肿瘤，化疗和靶向治疗是主要治疗方法。他是一种常用的二药化疗方案。V308等研究表明，这两种方案的一线疗效相当，中位PFS（mPFS）7.0～8.5个月，ORR为40%～56% ，中位生存时间（mOS）为21.5个月，两个程序可以互为一线和二线[3]。上述化疗方案与BEV相结合，一线治疗mPFS提高到9.1～10.8个月，ORR提高到58%～66%，mOS可达30个月。临床获益显着 [4-5]。所以，

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一线化疗联合BEV进展后，可与化疗方案交叉，互为二线；靶向药物通常有两种：跨线使用BEV，或者改用C225。如何选择？研究报道，一线化疗联合BEV进展后，与二线化疗联合BEV（交叉线）和联合C225相比，mPFS分别为7.3个月和5.7个月分别为（P=0.07），OS为19.3个月和11.4个月（P=0.07）， .8% 和 34.6%（P>0.05），表明继续使用 BEV 比改用 C225 有延长 PFS 和 OS 的趋势[6]。如在之前的研究中报道，BEV 跨线治疗生存期可以进一步延长的结论是一致的 [7]。这与BEV的独特机制有关，BEV是一种人源化抗VEGF-A IgG1抗体，结合VEGF-A并阻断其与血管内皮细胞生长因子的相互作用。结合体2(2,)抑制内皮细胞的增殖和新生血管的形成，达到抑制肿瘤生长和转移的目的[8]。也就是说，理论上，BEV作用于基因稳定的血管内皮，改变肿瘤的生长。微环境不直接作用于肿瘤本身，不易产生耐药性，可跨线持续产生抗血管作用。这与BEV的独特机制有关，BEV是一种人源化抗VEGF-A IgG1抗体，结合VEGF-A并阻断其与血管内皮细胞生长因子的相互作用。结合体2(2,)抑制内皮细胞的增殖和新生血管的形成，达到抑制肿瘤生长和转移的目的[8]。也就是说，理论上，BEV作用于基因稳定的血管内皮，改变肿瘤的生长。微环境不直接作用于肿瘤本身，不易产生耐药性，可跨线持续产生抗血管作用。这与BEV的独特机制有关，BEV是一种人源化抗VEGF-A IgG1抗体，结合VEGF-A并阻断其与血管内皮细胞生长因子的相互作用。结合体2(2,)抑制内皮细胞的增殖和新生血管的形成，达到抑制肿瘤生长和转移的目的[8]。也就是说，理论上，BEV作用于基因稳定的血管内皮，改变肿瘤的生长。微环境不直接作用于肿瘤本身，不易产生耐药性，可跨线持续产生抗血管作用。)抑制内皮细胞的增殖和新血管的形成，达到抑制肿瘤生长和转移的目的[8]。也就是说，理论上，BEV作用于基因稳定的血管内皮，改变肿瘤的生长。微环境不直接作用于肿瘤本身，不易产生耐药性，可跨线持续产生抗血管作用。)抑制内皮细胞的增殖和新血管的形成，达到抑制肿瘤生长和转移的目的[8]。也就是说，理论上，BEV作用于基因稳定的血管内皮，改变肿瘤的生长。微环境不直接作用于肿瘤本身，不易产生耐药性，可跨线持续产生抗血管作用。

这些患者的 BEV 没有进展。在文献的PFS分析中，主要是因为这些患者受益于交叉线治疗；剩下的 86.7%（156/180）患者选择帕尼单抗更有优势（P>0.05））。②在这些研究中，第二个的 ORR线抗EGFR组显着高于BEV交叉线组（P0.05），与研究一致，差异无统计学意义（P>0.0 5），可能与病例数少有关，总之，对于抗血管治疗耐受的患者，二线选择化疗联合C225可以实现更长的PFS，显着改善ORR。主要是因为这些患者受益于交叉线治疗；剩下的 86.7%（156/180）患者选择帕尼单抗更有优势（P>0.05））。②在这些研究中，第二个的 ORR线抗EGFR组显着高于BEV交叉线组（P0.05），与研究一致，差异无统计学意义（P>0.0 5），可能与病例数少有关，总之，对于抗血管治疗耐受的患者，二线选择化疗联合C225可以实现更长的PFS，显着改善ORR。主要是因为这些患者受益于交叉线治疗；剩下的 86.7%（156/180）患者选择帕尼单抗更有优势（P>0.05））。②在这些研究中，第二个的 ORR线抗EGFR组显着高于BEV交叉线组（P0.05），与研究一致，差异无统计学意义（P>0.0 5），可能与病例数少有关，总之，对于抗血管治疗耐受的患者，二线选择化疗联合C225可以实现更长的PFS，显着改善ORR。@0.0 5），可能与案件数量少有关。总之，对于抗血管治疗耐受的患者，二线选择化疗联合C225可以实现更长的PFS并显着提高ORR。@0.0 5），可能与案件数量少有关。总之，对于抗血管治疗耐受的患者，二线选择化疗联合C225可以实现更长的PFS并显着提高ORR。

由于C225的主要不良反应为相关皮疹，与既往化疗和BEV无重叠，治疗方案耐受性良好，初步证实了我们的推论。

本研究中化疗联合C225组4级不良反应发生率为43.5%，化疗联合BEV组4级不良反应发生率为50.0%，而该研究报道它是 8 5.1% 和 80%；在研究中，85%（化疗联合帕尼单抗）和 71% 分别存在显着差异，主要是因为该研究纳入的患者进展迅速，一线和二线 PFS 较短，所以治疗次数周期明显短于其他研究。C225 相关皮疹 13.9%，大多为 1 至 2 级，耐受性良好，类似于研究 19.4%。BEV 相关高血压 16.7% 与其他两项研究相似，所以考虑二线治疗的4级毒副作用主要与化疗有关。C225的不良反应主要是相关性皮疹，与既往化疗和BEV不重叠，治疗方案耐受性良好。无因严重不良反应停止治疗，无治疗相关死亡发生。

综上所述，该研究认为，RAS野生型转移性结直肠癌一线化疗联合BEV快速进展（PFS小于6个月）提示此类患者可能对抗血管治疗具有潜在耐药性。化疗为二线治疗方案联合C225，疗效优于BEV交叉线治疗，为患者带来更高的客观疗效和更多的生存获益，不良反应可控，值得推广和推广。应用。当然，本研究病例数较少，难以排除偏倚的可能。此外，此类患者二线治疗的PFS较短，说明肿瘤进展较快，预后较差。

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