撤消阴性乳腺癌患者在新辅助化疗的基础上加用贝伐珠单抗

两项大规模随机临床试验的初步数据表明，在早期HER2阴性乳腺癌患者的新辅助化疗中加入贝伐单抗可显着提高病理完全缓解率。国家外科辅助乳房和大肠项目（）B-40试验和（）试验的初步结果于1月26日发表在同一期刊《新英格兰医学杂志》上。不久前，美国食品药品监督管理局（FDA）决定撤销贝伐珠单抗（）治疗转移性乳腺癌的适应症，并宣布将停止在乳腺癌试验中使用替代终点生存。最新的研究结果可能会重新引发业界围绕 FDA 决定的争论。

B-40 中基于多西他赛的化疗

B-40 试验从 2007 年 1 月至 2011 年 6 月招募了 1,206 名患者，随机分配给他们 4 个周期的多西他赛 ()、多西他赛 + 卡培他滨 () 或多西他赛 + 吉西他滨 () 治疗。各组患者依次接受阿霉素+环磷酰胺治疗4个周期。同时，患者也被随机分组​​，加或不加抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体贝伐珠单抗（N. Engl. J. Med. 2012; 366: 310-20) .

弗吉尼亚联邦大学的 D. Bear 博士及其同事发现，添加卡培他滨或吉西他滨这种抗代谢药物对乳腺病理学完全缓解率没有显着影响：有 2 名患者添加了这两种药物。9.@ >7% 和 31.8% 达到主要终点，而使用多西他赛的患者中有 32.7% 仅达到主要终点。

加入贝伐珠单抗可使乳腺病理完全缓解率从28.2%提高到34.5%。亚组分析显示，对于激素受体阳性乳腺癌患者，加用贝伐珠单抗效果更明显，完全缓解率从15.1%提高到23.2%。激素受体阴性患者从47.1%增加到51.5%。此外，肿瘤分级较高的患者似乎从贝伐单抗治疗中获益更多。

基于表柔比星的化疗

该试验从 2007 年 11 月至 2010 年 6 月招募了 1,948 名患者，他们被随机分配接受表柔比星 () + 环磷酰胺新辅助化疗，随后接受多西他赛联合或不联合苯扎氯铵。伐珠单抗治疗 (N. Engl. J. Med. 2012; 366: 299-309.0@>.

德国乳腺组的 von 博士及其同事报告说，贝伐单抗组 18. 中 4% 的患者获得了病理学完全缓解，而贝伐单抗组为 14.9 %[优势比（OR ), 1.29]。在调整年龄、临床肿瘤和淋巴结分期、激素受体状态和组织学类型后，OR值为1.36。

与B-40试验的结果不同，贝伐珠单抗在治疗633名三阴性肿瘤患者时更有效。使用和不使用贝伐单抗的患者的反应率为 39.@>3% 和 27.9%。在 1,262 名激素受体阳性肿瘤患者中，贝伐珠单抗联合和未联合的应答率分别为 7.7% 和 7.8%。研究人员指出，上述差异在统计上并不显着，但该检验并没有检验这种差异的能力。

上述两项试验的研究者推测，导致结果不同的原因可能包括不同的招募标准、药物剂量和/或给药顺序。B-40试验的研究人员指出，激素受体阳性肿瘤患者的病理完全缓解率较高，令人鼓舞，因为这类患者通常对化疗的缓解率较低。

在这两项试验中，贝伐单抗治疗伴随着毒性反应。在 B-40 试验中，它是手足综合征、粘膜炎、高血压和左心室收缩功能障碍。在试验中，它正在流血和发热。中性粒细胞减少症、粘膜炎、手足综合征、感染和高血压。

存活率结果尚未公布

B-40研究人员指出，只有在获得无病生存期和总生存期的结果后，才能确定贝伐单抗是否有可能改善患者的预后。“在治疗前收集所有患者的组织样本以及新辅助治疗的进展使我们能够探索可能预测贝伐单抗治疗益处的分子标记。” 确定观察到的病理完全反应率的增加是否会转化为生存优势。“然而，鉴于病理完全缓解与预后密切相关，尤其是在三阴性肿瘤患者中，我们推测这种有益效果会持续下去。然而，确实需要长期随访数据。”

两项研究的剂量如下：

B-40试验多西他赛单药组：多西他赛/m2静注，每个周期第1天注射，每3周为一个周期；多西他赛60 mg/m2+环磷酰胺600 mg/m2静脉注射连续4个周期，每3周为一个周期。多西他赛+卡培他滨或吉西他滨组：每个周期第1天静脉注射多西他赛75 mg/m2；序贯多西他赛 + 环磷酰胺治疗；在第 1 天至第 14 天每天两次给予卡培他滨 825 mg/m2，或在第 1 天和第 8 天给予吉西他滨 1,000 mg/m2。在前 6 个周期中，贝伐单抗以 15 mg/kg 静脉注射。

试验表柔比星90 mg/m2，环磷酰胺600 mg/m2，均在第1天给药，每3周为一个周期，治疗4个周期；在第一天给予连续 4 个周期的多西他赛 100 mg/m2 治疗，每 3 周为一个周期。与 B-40 试验一致，贝伐单抗也以 15 mg/kg 静脉注射，但在本研究中，它在表柔比星-环磷酰胺周期的第一天给药，共 8 个周期。

迈阿密大学西尔维斯特综合癌症中心的J博士和J博士在随附的审查中指出，FDA刚刚撤销了贝伐单抗联合紫杉醇治疗转移性乳腺癌的适应症。无法平息关于贝伐单抗的争议 (N. Engl. J. Med. 2012; 366: 374-9.9@>.

两项研究均基于“替代临床终点（如无进展生存期）可用于转移性乳腺癌”的假设。首次批准贝伐单抗的试验使用了这一替代终点。“然而，我们不确定在没有总体生存获益的情况下，替代终点的显着改善是否可以预测早期乳腺癌患者的治疗获益。只能等待正在进行的试验的复发和生存数据来解决这个问题“关于替代终点的使用仍然存在很多争议，经济因素（例如新的抗肿瘤药物的成本增加）也是热门话题。

“上述两项试验均报告说，贝伐单抗可以显着提高一个替代临床终点——病理完全缓解率。如果最终结果证明这个替代终点可以预测早期乳腺癌的生存获益，那么它就可以确立其在临床上的地位。”研究，FDA 最近的举措也值得商榷。”

B-40 试验由美国国家癌症研究所、卫生与公众服务部、公共卫生服务部、F.-La、基因泰克和礼来公司资助。该试验由赛诺菲-安万特和罗氏资助。博士 多次披露利益冲突。