美国奥希替尼耐药机制获118名非小细胞肺癌患者PS评分

美国一项关于奥希替尼耐药机制的回顾性研究纳入了 118 名非小细胞肺癌患者，其中 82 名来自 MD 癌症中心（2014 年 1 月至 2017 年 10 月接受奥希替尼治疗），收集的临床数据至2018年2月），莫菲特癌症中心36人（2011年1月至2017年12月接受奥希替尼治疗，临床资料收集至2018年1月）。

临床资料

118 名患者的中位年龄为 63 岁，72% 为女性，68% 为非吸烟者，98% 为腺癌，82% 为晚期，66% 为 PS 评分

奥希替尼的中位随访时间为 13 个月，63% 的患者仍然存活，中位无进展生存期为 8.4 个月，奥希替尼的中位总生存期为 25.2个月，诊断后的中位总生存期为 71.9 个月（6 年）。

76例患者服用奥希替尼后疾病进展，其中47例耐药后继续使用奥希替尼，21例因寡转移灶接受放疗（放疗病灶：肺8个，骨8个，淋巴结5个，脑转移2个，放疗3个以上） 1个器官），1个氩氦刀，1个联合贝伐单抗（稳定时间8个月），1个联合特罗凯，1个联合易瑞沙，联合，每天1次奥希替尼，20个继续奥希替尼单药治疗。这47例患者第二段的中位无进展生存期为12.6个月，21例局部放疗患者的中位无进展生存期为15.5个月，26两名非放射治疗患者的无进展生存期为 8. 2 个月。两名患者出现耐药后未接受任何治疗。24例患者出现耐药后奥希替尼停药并接受其他治疗，10例PD-1/PD-L1抑制剂，8例化疗，3例参加临床试验，2例使用靶向药物，1例接受放疗。这24名患者的中位总生存期比耐药后继续使用奥希替尼的47名患者短5.1个月。

阻力机制

42例患者进行了耐药基因检测，其中18例有奥希替尼给药前后的基因检测数据。组织样本采用二代测序，平台为He，50个基因组合。数字 PCR 用于血液样本。

排除2例发生种系突变的患者，当剩下的40例患者对奥希替尼耐药时，53%的患者变为阴性，47%的患者保持阳性。

如图 1 和图 2 所示，/G 是最常见的耐药突变（9/42，21%）。其中（有1个共存突变），均与突变共存，在阴性患者中均未发现；随后进行MET扩增（5/42，14%），发现5例患者保持阳性，发现1例阴性（该患者在奥希替尼之前有MET扩增）。

CDK6 和 BRAF 扩增通常与 MET 扩增共存，很可能是因为它们都位于 7 号染色体上，并且基因扩增源自相同的基因组事件。

保持阳性的患者存在其他耐药机制（2例，包括1个共存突变）。

阴性患者的其他耐药机制包括突变、突变、突变、突变，一种为小细胞肺癌（患者在奥希替尼之前有RB1/TP53/基因突变），两种为突变，一种为突变。名称，1 表示 -RET 融合，1 表示扩增等。

肺癌细胞系体外实验结果表明，基因突变对奥希替尼的活性有一定的不利影响（IC50从25nM增加到67nM），BRAF、FGFR或扩增对奥希替尼的活性没有影响。

上皮细胞间质转化（EMT）也是EGFR-TKI耐药机制之一，表现为E基因失活和基因激活。AXL基因突变也与EMT有关。除/耐药突变外，1例患者还存在AXL突变，提示EMT。

应激激素诱导β-肾上腺素能信号通路激活也可能是EGFR-TKI耐药机制之一。体外实验结果表明，奥希替尼联合β受体阻滞剂可以复敏。

23 名 TP53 突变患者的中位无进展生存期为 9.3 个月，19 名 TP53 野生患者的中位无进展生存期为 8.0 个月。无显着差异，说明TP53突变与奥希替尼的疗效无明显相关性。

细胞周期蛋白依赖性激酶相关基因异常，如 CDK4/6、扩增和失活，导致预后不良。这些患者（8 人）的中位无进展生存期较短（4.4 个月 vs 8.8 个月）。

组织样本和血液样本的基因检测数据会相互矛盾。克隆性造血是原因之一。TP53 和 JAK2 突变是常见的克隆造血基因突变。在另一项研究中，血液样本中 54% 的体细胞突变来自造血细胞，与肿瘤无关。临床医生在解读基因检测报告时需要注意这一点。