EGFR突变型受体问世，非小细胞肺癌治疗进入精准医学的新纪元

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，将非小细胞肺癌的治疗带入了精准医学的新时代。EGFR突变患者是TKI靶向治疗的主要受益者。然而，即使在 EGFR 突变的患者中，也并非所有患者都能受益。大量报道表明，EGFR外显子20插入突变患者对第一代和第二代TKI的敏感性较低[1]。

EGFR 20外显子插入突变患者的治疗需求

EGFR外显子20插入突变，简称EGFR 20 ins，约占EGFR突变的4-12%，在非吸烟者中更为常见[1]。

已知的EGFR突变有20多种。研究表明，EGFR 20 ins突变可与外显子19缺失和外显子21点突变共存，也可与许多其他基因共存，如TP53、、、NKX2-1、RB1等突变共存[2]。

与其他两种常见突变相比，除EGFR等少数突变亚型外，大多数EGFR 20 ins突变亚型对第一代和第二代EGFR TKI治疗不敏感。临床前研究表明，其可能与插入突变激活EGFR引起空间位阻有关，但并未增强与EGFR TKI的亲和力[1]。

EGFR 20 ins 患者对第一代和第二代 EGFR-TKI 治疗不敏感已被多项临床研究证实。在一项临床研究中，11 名 EGFR 20 ins 肺癌患者接受厄洛替尼治疗，仅 3 名患者达到部分缓解（PR），肿瘤进展时间（TTP）仅为 3 个月[3]。

此外，一项对LUX-Lung 2、LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的上市后联合分析显示，与其他突变患者相比，接受阿法替尼治疗的EGFR 20 ins患者获益最少，且进展中位数- 自由生存。(PFS) 和总生存期 (OS) 分别仅为 2.7 和 9.2 个月，是所有 EGFR 突变患者中最短的 [4]。

美国国家综合癌症网络（NCCN）指南也指出：除少数罕见突变外，大部分EGFR外显子20插入突变与EGFR-TKI疗效不佳有关[5]。

第三代EGFR-TKI奥希替尼的问世，解决了第一、二代TKI面临的耐药困境。研究陆续揭示了奥希替尼带来的更明显的PFS和OS获益，在EGFR中的作用牢固确立。突变阳性患者的一线治疗现状[6]。那么，第三代TKI能否在EGFR 20 ins突变患者中再次书写奇迹？

虽然EGFR 20 ins突变患者比例不高，但就中国乃至全球肺癌患者基数而言，仍是一个不容忽视的庞大群体。如果能找到有效的治疗方案，无疑将大大促进肺癌的总体生存。

第三代TKI奥希替尼对某些EGFR 20外显子插入突变有效

幸运的是，体外研究表明，奥希替尼对EGFR 20 ins的部分突变有效[7]。这一发现无疑给了临床医生很大的鼓励。BMC中山大学癌症预防中心张丽教授团队最近发表的一项临床研究证实了奥希替尼对6例EGFR 20 ins晚期肺腺癌患者的治疗价值[1]。

本组病例以老年女性为主，其中4例有肺和胸膜转移，另外2例分别有脑转移和骨转移。奥希替尼治疗方案包括2例一线治疗和4例≥2线治疗（其中2例患者在奥希替尼治疗前接受了其他EGFR TKI治疗）。

中位随访6. 2个月后，4例达到部分缓解（PR），2例病情稳定（SD），疾病控制率为100%。中位 PFS 为 6.2 个月（4.9-14.6 个月），在数值上高于第一代 TKI 和第二代 TKI 阿法替尼。奥希替尼在本组患者中安全性较好，未发生≥3级不良事件（AE）。

本研究结果不仅为EGFR 20 ins患者提供了治疗选择，更重要的是，该研究发现东西方患者EGFR 20 ins的流行病学和基因型特征无显着差异[1]，提示东方人群获得的研究数据也有望扩大和惠及西方患者。

然而，上述病例在体外多为奥希替尼单药敏感突变类型，而EGFR 20 ins则有超过30种突变类型。体外研究发现，不同的突变类型对奥希替尼的敏感性不同，对单一药物不敏感。我们将如何选择EGFR 20 ins的患者？

双EGFR靶向药物对EGFR 的疗效首次得到证实

体外和动物实验再次为我们的问题提供了线索。一项使用体外细胞学实验和荷瘤小鼠体内实验的研究发现，EGFR单克隆抗体西妥昔单抗与阿法替尼或奥希替尼的组合可以抑制携带部分EGFR 20 ins突变的细胞或细胞。移植瘤的生长促进了癌细胞的凋亡[8]。

另一项研究通过PDX模型发现，携带EGFR 20 ins(>)+EGFR扩增的PDX小鼠的肿瘤对奥希替尼联合西妥昔单抗治疗有反应，肿瘤生长受到抑制[2]。

芬兰的一项研究尝试将阿法替尼联合西妥昔单抗应用于4名临床患者，发现3例出现治疗反应。临床初步表明阿法替尼联合西妥昔单抗疗效更佳，但毒性相对较高，2例患者因毒性而减量[9]。

那么，奥希替尼联合EGFR单克隆抗体的效果如何呢？我国中山大学癌症中心的一个案例研究很高兴地发现奥希替尼联合西妥昔单抗是有效的！并且毒性可以耐受[10]。

此案发表于。患者为50岁中国男性，不吸烟，肺癌多发转移（肝、骨、肾、肾上腺），病理诊断为肺腺癌，基因检测EGFR 20 ins（SVD）。

确诊后，先给予6周期标准化疗（培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗），随后给予培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗（2018年2月9日起）；在治疗开始时接受 PR，但最终疾病进展。此时患者PS为2，不宜继续化疗。

受上述基础研究的启发，中山大学癌症中心方文峰教授自2018年11月14日起给予患者奥希替尼80mg/d+西妥昔单抗 Q2w。治疗第一、二个月的CT检查显示，病灶（原发+转移）轻微缩小，患者一般情况好转，疗效评定为SD。

安全性评价为可耐受（可见II级皮疹等）。此后，奥希替尼增加/d，患者无主诉。联合治疗5个月后，CT显示左下叶病灶明显缩小，评价为PR（图）。该患者仍在继续使用该联合方案进行治疗，PFS 已超过 9 个月。

这是全球首次报道第三代TKI奥希替尼联合西妥昔单抗对EGFR 20 ins患者有效，提示大剂量奥希替尼可能成为耐受良好患者的治疗选择。当然，这一结果还需要经过大规模临床试验的验证，但无疑为EGFR 20 ins患者的治疗提供了一个有希望的新方向。

参考：

1. 方伟，等。非细胞肺 BMC 中的 EGFR 外显子 20 和 to。2019 年 6 月 17 日；19(1):595.

2. 和 EGFR 外显子 20 的 PDX：用于双 EGFR

3. J 等人.. 肺中的外显子 20：和至.. 2015 15；121(18): 3212–3220

4. Yang JC 等。非细胞肺 EGFR：LUX-Lung 2、LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6. 的事后处理。2015 年 7 月；16( 7):830-8.

5. NCCN in: ,V2

6. #

7. Lee .et al. 3157: () 是 EGFR 外显子 20。2017 AACR

8. H 等人。对于具有 EGFR 外显子 20 的非细胞肺，of 或 plus。2019 年 1 月；127:146-152.

9. van B et al.J and in Four With EGFR Exon 20-.. 2018 Aug;13(8):1222-1226.

10. 方伟等。A 与 EGFR 外显子 20-非细胞肺相加。J. 2019 Sep;14(9):e201-e202.