奥昔替尼可能与抑制或诱导cyp3a的药物相互作用

奥昔替尼可能与抑制或诱导cyp3a的药物相互作用。奥昔替尼是一种高效、高选择性和不可逆的表皮生长因子受体抑制剂(egfr)和t790m抗性突变体。体外代谢数据显示，奥昔替尼是细胞色素p450(cyp)3a4/5的底物，是cyp3a的弱诱导剂，也是乳腺癌耐药蛋白(bcrp)的抑制剂。结合肿瘤患者的体外数据、临床药代动力学数据和药物相互作用(ddi)数据，建立了奥昔替尼的生理药代动力学(pbpk)模型，验证了奥昔替尼的ddi数据。该模型预测单独使用利福平、伊曲康唑和辛伐他汀时，奥昔替尼的浓度分布小于1.1倍，与瑞舒伐他汀联合使用时，血药浓度峰值(cmax)与曲线下面积(auc)ddi比值的变化可预测性更好(小于1.7倍)。根据临床观察数据和pbpk模拟，奥昔替尼的推荐剂量为160 mg，每日1次。Pbpk模型显示中、弱cyp3a诱导剂无剂量调整。

塔格列索是一种高选择性、强效的口服小分子。它是一种不可逆的表皮生长因子受体抑制剂(egfr)，已被egfr酪氨酸激酶抑制剂突变，以及egfr和t790m抗性突变。美国美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局已经批准使用奥昔替尼治疗egfrt790m突变阳性的转移性非小细胞肺癌。奥昔替尼吸收缓慢，最大血浆浓度中值时间为6小时，口服清除率为14.2l/h，分布体积约为997l，终末半衰期为~ 48小时。口服四剂20240mg后，奥昔替尼的平均峰值(cmax)和曲线下面积(auc)以剂量成比例的方式增加。

体外实验结果显示，细胞色素p4503a(cyp3a4/5，代谢分数(fm)cyp3a=54%5)对奥昔替尼的代谢贡献最大，肾清除率较低。Hitinib可能与抑制或诱导cyp3a的药物相互作用。因此，进行了强抑制剂和强诱导剂的临床研究。此外，由于奥昔替尼在体外也是cyp3a的弱诱导剂，因此有必要考虑其可能改变其他cyp3a底物暴露的可能性，尤其是当给予多剂量时。此外，体外转运实验数据和基本静态药物相互作用分析(ddi)表明，奥昔替尼很可能是乳腺癌耐药蛋白(bcrp)的抑制剂，但有机阴离子转运多肽(oatp1b1和oatp1b3)和有机阳离子转运蛋白2(oct2)不太可能。因此，我们进行了一项临床研究，以了解奥昔替尼对名为瑞舒伐他汀的bcrp底物暴露的影响。我们进行了四项临床ddi研究(表1)，为当前的oxitinib标志物提供信息。作为一种受害药物，cyp3a与伊曲康唑的相互作用最小，而利福平则显著降低了接触。利福平的ddi研究结果表明，当与强效cyp3a诱导剂联合给药时，建议调整奥昔替尼的剂量。作为一种犯罪药物，奥昔替尼似乎对cyp3a的底物辛伐他汀和bcrp的底物瑞舒伐他汀的影响较弱。

本研究旨在利用体内外药代动力学参数，建立奥昔替尼在单细胞中的人体生理药代动力学模型。通过匹配不同剂量方案产生的临床药代动力学血浆图，验证了药代动力学模型。通过口服多剂量奥昔替尼与辛伐他汀或瑞舒伐他汀的相互作用，研究了奥昔替尼作为罪犯诱导或抑制cyp3a和bcrp抑制的可能性，验证了pbpk模型对临床数据的可预测性。最后，该模型用于预测与中、弱cyp3a诱导剂、依法韦仑和地塞米松相互作用的可能结果，并结合临床ddi数据和pbpk模型进行评价。

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