奥希替尼的治疗效果已做到一年存活概率仅为

奥希替尼在非小细胞肺癌中耐药系统的研究结果。

总结：奥希替尼的使用说明。

刘超1，刘明辉1，刘红宇2，陈勇1,2（1.天津医科大学肺癌总医院，天津；2.天津市肺癌研究实验室，天津市肺癌迁移扩散与肿瘤微环境重点实验室，天津市)

[简介] EGFR-TKI阻滞剂（EGFR-TKI）的产生是非细胞肺（non-）治疗领域的划时代进展。第一代和第二代EGFR-TKI厄洛替尼、易瑞沙和阿法替尼在无进展生存时间和总生存时间方面比基本有机化疗更有效，但大多数患者服用靶向治疗药物9到11个月难免会出现药物耐受，最常见的是EGFR外显子20的基因突变。 第三代EGFR-TKI奥希替尼主要适用于治疗基因突变阳性的患者，大大缓解了患者的康复服用第一代EGFR-TKI药物后出现基因突变，但最终仍难以预防由药物引起。靶向药物抗药性是EGFR-TKI治疗的一大挑战。在本文中，患者详细描述了奥希替尼的分子结构。[关键词] 非小细胞肺癌；外周细胞生长因子蛋白激酶酪氨酸激酶阻滞剂；奥希替尼；承受病态的

肺癌是世界上与癌症有关的特定死亡基本原理。由于多数患者早期无其他症状，确诊时已发展至IIIB期甚至IV期，肺癌患者5年总生存率仅为17%[1-3]。非细胞肺(non-cell lung,)占所有肺癌病理学乳头状瘤病毒的80%-85%[4]。传统的铂类有机化疗方法取得了稳定的治疗效果，一年生存概率仅为33%[5]。上皮细胞生长因子蛋白激酶酪氨酸激酶阻滞剂（EGFR-TKI）为诊断和治疗带来了更合理的策略。在亚洲人群中，约50%的患者有上皮细胞生长因子蛋白激酶（，EGFR）基因突变[6]。靶向药物治疗已经取得了长足的发展。减少率为73%，无进展生存时间为10.8个月，但大多数患者在12个月内仍无法阻止EGFR的出现。-TKI 继发于耐受药物 [7]。[8]明确提出EGFR-TKI二级耐受药物的概念，应用易瑞沙或厄洛替尼后，临床治疗实际效果明显或持续6个月以上，进而系统疾病进展。奥希替尼是一种不可逆的第三代 EGFR-TKI，口服。除了对第 9 和第 21 外显子 EGFR 基因突变有活性外，奥希替尼对 EGFR 基因突变也是合理的。, 这种基因突变导致 50% 的第一代和第二代 EGFR-TKI 二级耐受药物 [9]。尽管奥希替尼在一线治疗中取得了成功，并且作为存在继发性基因突变的抢救性治疗，但仍不可避免地导致了继发性药物暴露。关于第一代和第二代EGFR-TKI二级给药系统的科学报道很多，但关于奥希替尼二级给药系统的报道还很少。本文通过患者总结奥希替尼的分子结构体系。

1 表皮细胞生长因子蛋白激酶依赖于药物系统

靶向治疗 基因基因的连续基因突变是靶向药物治疗的关键药物系统之一。EGFR基因突变是目前报道最多的第三代EGFR-TKI给药系统之一[10,11]，也是EGFR依赖的给药系统之一。奥希替尼作为一线治疗药物时，7%的奥希替尼药物相关疾病患者可检测到EGFR基因突变；奥希替尼作为二线治疗药物时，可在患有药物相关疾病的患者中检出10%～26%的奥希替尼EGFR基因突变。在人体细胞中构建EGFR基因突变也证明该基因突变与奥希替尼的耐药性有关[10,12,13]。因为这个基因突变位于蛋白激酶融合域的EGFR C797密码子上，三磷酸腺苷 (ATP) 融合域密码子 797 中的胱氨酸被丝氨酸取代，奥希替尼被配制为与 EGFR 蛋白激酶相互作用。融合域C797是共价融合的，因此该基因的突变会导致奥希替尼与EGFR之间的共价键融合活性丧失[14]，导致奥希替尼接受药物。研究表明，除吉非替尼外，在禾禾治疗的EGFR突变患者中也存在基因突变[15,16]。除EGFR基因突变外，奥希替尼药物相关疾病患者体内也可检测到其他罕见的原发性EGFR基因突变。如果在患有奥希替尼药物相关疾病的患者体内检测到EGFR基因突变，奥希替尼不能抑制EGFR基因突变引起的细胞增殖及其细胞外数据信号调节蛋白激酶（-reg-，ERK）和蛋白激酶B（B，AKT）的兴奋[17]。EGFR /R、/Y/H 及其基因的突变可降低奥希替尼与 EGFR 的融合活性 [18,19]。同时，奥希替尼药物相关疾病患者体内也发现野生型EGFR和EGFR 19外显子缺陷增多，EGFR基因突变减少[10,20,21]。在药物细胞系中也观察到 EGFR 基因表达降低 [22]。/Y/H及其基因可降低奥希替尼与EGFR的融合活性[18,19]。同时，奥希替尼药物相关疾病患者体内也发现野生型EGFR和EGFR 19外显子缺陷增多，EGFR基因突变减少[10,20,21]。在药物细胞系中也观察到 EGFR 基因表达降低 [22]。/Y/H及其基因可降低奥希替尼与EGFR的融合活性[18,19]。同时，奥希替尼药物相关疾病患者体内也发现野生型EGFR和EGFR 19外显子缺陷增多，EGFR基因突变减少[10,20,21]。在药物细胞系中也观察到 EGFR 基因表达降低 [22]。

2 非皮周细胞生长因子蛋白激酶依赖耐受药物系统

2.1 MET基因扩增旁路刺激是EGFR-TKI的二级给药系统之一，MET基因扩增是旁路刺激最常见的基本原理。MET基因的扩增将使EGFR的中下游通道持续活跃，如通过丝裂原活性蛋白激酶（-，MAPK）、信号转导和基因表达刺激（以及，STAT）、磷脂酰肌醇3蛋白激酶（ 3-，PI3K）受体的通道与EGFR刺激和数据信号传输无关，这反过来又导致奥希替尼耐受二级药物。MET 基因扩增可能是奥希替尼的一种基本药物递送系统 [23,24]。奥希替尼作为一线治疗药物时，MET基因扩增是奥希替尼最常用的药物系统。根据循环系统恶性肿瘤的DNA检查，15%的MET基因扩增患者可发生MET基因扩增。使用机构检查可能会导致更多的比例。奥希替尼作为二线治疗时，MET基因扩增可独立产生，也可与EGFR基因突变减少同时产生。在科学研究中，接近19%的患者在疾病进展或治疗终止时会出现MET基因扩增，7%的患者会同时出现EGFR基因突变，极有可能同时出现CDK。6、BRAF 基因扩增 [25]。2.2 HER-2基因扩增是由HER-2基因编码的酪氨酸激酶蛋白激酶。它属于EGFR家族，可以刺激中下游PI3K/AKT和MAPK/ERK通道。体细胞中HER-2或MET的过度表达可以利用ERK和AKT的持续刺激使奥希替尼耐受二级药物。HER-2 基因在细胞系中的过度表达会降低体细胞对 敏感性的反应 [23]。与第一代EGFR-TKI药物相似，HER-2基因扩增和EGFR基因突变相互独立[26,27]。在因奥希替尼一线治疗而接受药物治疗的患者中，有 2% 的患者出现 HER-2 基因扩增。在接受奥希替尼二线治疗药物的患者中，5% 的患者出现 HER-2 基因扩增。此外，她 体细胞中HER-2或MET的过度表达可以利用ERK和AKT的持续刺激使奥希替尼耐受二级药物。HER-2 基因在细胞系中的过度表达会降低体细胞对 敏感性的反应 [23]。与第一代EGFR-TKI药物相似，HER-2基因扩增和EGFR基因突变相互独立[26,27]。在因奥希替尼一线治疗而接受药物治疗的患者中，有 2% 的患者出现 HER-2 基因扩增。在接受奥希替尼二线治疗药物的患者中，5% 的患者出现 HER-2 基因扩增。此外，她 体细胞中HER-2或MET的过度表达可以利用ERK和AKT的持续刺激使奥希替尼耐受二级药物。HER-2 基因在细胞系中的过度表达会降低体细胞对 敏感性的反应 [23]。与第一代EGFR-TKI药物相似，HER-2基因扩增和EGFR基因突变相互独立[26,27]。在因奥希替尼一线治疗而接受药物治疗的患者中，有 2% 的患者出现 HER-2 基因扩增。在接受奥希替尼二线治疗药物的患者中，5% 的患者出现 HER-2 基因扩增。此外，她 HER-2 基因在细胞系中的过度表达会降低体细胞对 敏感性的反应 [23]。与第一代EGFR-TKI药物相似，HER-2基因扩增和EGFR基因突变相互独立[26,27]。在因奥希替尼一线治疗而接受药物治疗的患者中，有 2% 的患者出现 HER-2 基因扩增。在接受奥希替尼二线治疗药物的患者中，5% 的患者出现 HER-2 基因扩增。此外，她 HER-2 基因在细胞系中的过度表达会降低体细胞对 敏感性的反应 [23]。与第一代EGFR-TKI药物相似，HER-2基因扩增和EGFR基因突变相互独立[26,27]。在因奥希替尼一线治疗而接受药物治疗的患者中，有 2% 的患者出现 HER-2 基因扩增。在接受奥希替尼二线治疗药物的患者中，5% 的患者出现 HER-2 基因扩增。此外，她 2% 的患者有 HER-2 基因扩增。在接受奥希替尼二线治疗药物的患者中，5% 的患者出现 HER-2 基因扩增。此外，她 2% 的患者有 HER-2 基因扩增。在接受奥希替尼二线治疗药物的患者中，5% 的患者出现 HER-2 基因扩增。此外，她

-2 基因扩增可以与EGFR基因突变、基因突变、基因扩增同时存在，也可以与EGFR基因突变和MET基因扩增同时存在。2.3 PI3K 旁路兴奋 PI3K 方法的旁路兴奋可以基于基因突变或增加和缺乏 PTEN 遗传基因而产生 [21,28]。在，大多数致癌物质驱动的基因突变互斥，反过来，基因突变与其他致癌物质驱动的基因突变共存[28]，与几种类型致癌物质转录因子中基因突变的功能一致[29] . 在给定的基因突变中，R88Q，基因突变的发生频率为4%～11%，这与奥希替尼二线治疗及药物耐受性有关，并且体外试验已经证明受体奥希替尼可以接受该药物[25,30]。在科学研究中，三分之二的病历基因扩增和HER-2基因扩增同时发生。在接受奥希替尼一线治疗的患者中，基因突变的数量最多。2.4 RAS-MAPK Talk RAS-MA

PK模式的刺激与KRAS、BRAF、NRAS、MEK1基因突变和KRAS基因扩增有关。研究表明，这种基因突变会导致奥希替尼耐受二级药物[16,23,31,32]。KRAS 基因突变包括 G12S、G12A、Q61H、G12D 和 G12D。奥希替尼应用于医前实体模型后，已发现NRAS E63K基因突变或NRAS拷贝数增加[32]。在体外试验中，含药细胞系对MEK阻滞剂和EGFR-TKI的组成更为敏感。此外，含奥希替尼药物的细胞系在与奥希替尼的协同应用中也表现出更高的敏感性 [33]。2.5 细胞周期遗传变化。在接受奥希替尼一线和二线治疗及病情发展的患者中，分别有10%和12%的患者发现细胞周期蛋白（ ）是遗传性基因改变，研究表明细胞周期蛋白基因改变与预后不良有关[34]。一项科学研究报告了编号为 D1、 D2、 E1、CDK4 和 CDK6 的基因的扩增。2.6 病理和基因型转变 从细胞肺（SCLC）到小细胞肺癌（SCLC）的病理转变是目前已发现的一个系统，它导致第一代 EGFR-TKI 携带药物，并且也是誓言。 药物接受的主要基本原则是 4% ～ 15% 的患者可出现此类病理转变，更严重地干扰了患者的康复[35-39]。

研究表明，在向 SCLC 过渡期间，抑癌基因 RB1 和 TP53 完全降解，提示降解的 RB1 和 TP53 基因是病理转变的潜在原因。因此，RB1降解基因的患者在治疗的同时也要进行治疗。关键是【如果大家关心，请加微信好友：】转为SCLC的概率[40,41]。同时，SCLC转化也被指出可能是奥希替尼耐受二级药物的一个系统[35]。目前的直接证据表明，SCLC 转化患者对铂类和依托泊苷联合有机化疗有很好的反应[37]。最近，在一线和二线治疗中使用奥希替尼不正确治疗的患者中观察到病理性转变为鳞状细胞癌。在接受奥希替尼或易瑞沙的患者的体细胞中可以看到上皮细胞质转化（-to-，EMT）的特征。EGFR) 减少，间充质（如波形蛋白）增加，没有看到所有 EGFR 原代基因突变 [42,43]。奥希替尼的辅助药物很可能与 EMT 转录因子-1 的过度表达有关 [44]。2.7 其他稀有系统，如成纤维细胞表皮生长因子蛋白激酶1（1，）基因扩增，成纤维细胞生长因子2（2，FGF2），表达水平升高，机体细胞对奥希替尼的耐药性是病理性的，

YES1 基因的扩增、Src 大家族蛋白激酶（Src，SFK）或仓鼠（Hh）转录因子的刺激，导致 耐受药物 [43,45]。另一个与奥希替尼固有耐药性相关的是蛋白激酶酪氨酸激酶 anex (AXL)。AXL 可以与其他酪氨酸激酶蛋白激酶（包括 EGFR 和 HER-3））相互作用。，并维持暴露于奥希替尼的癌细胞的存活率 [46]。

3 总结

EGFR-TKI对治疗具有关键的实际意义。奥希替尼对第一代和第二代EGFR-TKI药物的患者有很好的治疗效果，但仍不能阻止药物的出现。奥希替尼的辅助药物已成为其对患者的治疗。一个很大的障碍。现阶段已有很多关于奥希替尼给药系统研究的报道，大致可以分为三种类型：靶基因突变、旁路转录因子刺激和病理转换。但是，其详细的制度尚未完全建立。需要进一步的科学研究，寻找合理的方法摆脱这种药物，开发第四代靶向治疗药物，摆脱这一治疗障碍。论文参考文献（略） 精准防癌医保生命。印度海淘全球药店：甲磺酸吉非替尼是靶向药吗？