脑转移客观缓解率答67%的非小细胞肺癌患者预后差

全球肿瘤学行业的年度盛会美国临床肿瘤学会（ASCO）年会因疫情于今年5月29日至5月31日在网上举行。大会的重磅研究和数据陆续公布。飞腾将持续为您带来第一手资讯和独家解读。

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤。10%-15%的非小细胞肺癌患者在初诊时有脑转移。整体治疗过程中，患者脑转移发生率约50%，肺癌患者的驱动基因阳性脑转移发生率较高。

肺癌脑转移患者预后较差，平均自然生存时间很短。那么脑转移后患者该怎么办呢？在今年的ASCO大会上，发表了包括驱动基因阳性的脑转移患者在内的多项研究数据。数据是什么？快来看看吧！

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一线治疗基线脑转移的客观反应率为67%

() 是正在开发的第三代 EGFR 靶向药物。II 期临床研究包括 45 名未接受治疗的晚期 EGFR 突变非小细胞肺癌患者。其中，缺失突变占56%，突变占40%，其他突变占4%。剂量为每天一次口服 150 毫克。

研究显示：

1、客观缓解率为69%，中位无进展生存期为18个月，中位总生存期尚未达到，33个月生存率为56%；

2、 基线脑转移患者客观缓解率为67%，中位无进展生存期为17个月，24个月无进展生存率为27%；

3、基线时无脑转移患者客观缓解率为70%，中位无进展生存期未达到，24个月无进展生存率为51%。脑转移患者的疗效持续性似乎相对较低。

安全：

1、 最常见的不良反应（各级别发生率≥20%）：腹泻（47%）、斑丘疹（38%）、发热（29%）、咳嗽和口腔炎（各27%）、减少食欲和瘙痒（各 24%）和痤疮皮炎（22%）

2、 最常见的3/4级不良反应（发生率≥10%）：斑丘疹（5例[11%]；均为3级）和脂肪酶升高（5例[11%]；其中， 1例为4级，未观察到临床胰腺炎）。

治疗突变脑转移的客观缓解率 54.5%

它是正在开发的第三代 EGFR 靶向药物。已进行 I/II 期临床研究。ASCO 虚拟会议报告了临床研究中无症状脑转移患者的疗效。

该研究纳入了 181 名对 EGFR 靶向治疗耐药且无症状脑转移的患者，其中 86% 为突变。结果颅内疾病控制率为90.6%，未达到颅内无进展生存期。在22例可测量脑转移患者中，客观颅内反应率为54.5%，疾病控制率为90.9%。

181 例患者中仅有 13 例（7.2%）以脑转移（原脑转移扩大或新脑转移）为疾病进展的第一个部位。

EGFR靶向治疗+立体定向放疗治疗寡转移，总生存期25.5个月

研究设计

该研究是在我国进行的III期临床研究。比较EGFR靶向治疗+立体定向放疗与单独EGFR靶向治疗在EGFR突变寡转移性非小细胞肺癌一线治疗中的疗效和安全性。该研究将寡转移定义为不超过 5 个转移病灶。

入组患者的基线特征

该研究包括133名患者，随机分为靶向组（65例）和靶向+放疗组（68例）。靶向+放疗组所有病灶均接受立体定向放疗。

靶向组和靶向+放疗组的中位无进展生存期和总生存期

研究显示：

1、靶向组中位无进展生存期为12.5个月，靶向+放疗组中位无进展生存期为20.2个月（HR < @0.6188 [95% CI 0.3949-0.9697]，对数等级 P

2、靶向组的中位总生存期为17.4个月，靶向+放疗组的中位总生存期为25.5个月（HR0. 6824 [95% CI 0. 4654-1.001]，对数等级 P

两组不良反应相似，无5级或因治疗死亡。放疗或不放疗的 3/4 级不良反应，包括肺炎（7.3% vs. 2.9%；P> 0.05） 和食管炎（4.4％vs. 3.0％P> 0.05）。

/ROS1

ALK融合一线治疗阿莱替尼5年生存率为62.5%

ALEX 研究数据已更新。ALEX 研究是阿莱替尼与克唑替尼的 III 期临床研究，克唑替尼是 ALK 融合晚期非小细胞肺癌的一线治疗。

艾乐替尼组和克唑替尼组的中位总生存数据

阿来替尼组和克唑替尼组5年生存率数据

每个亚组的总生存获益

研究显示：

1、目前克唑替尼组的中位总生存期为57.4个月，5年生存率为45.5%，中位治疗持续时间为1< @0.8 个月。组的中位总生存数据尚不成熟，5年生存率为62.5%，中位治疗持续时间为28.1个月；

2、 对于基线脑转移患者，阿莱替尼组的死亡风险比克唑替尼组低 42%（HR= 0.58 95% CI 0.34– 1.00)，对于基线时无脑转移的患者，阿莱替尼组的死亡风险比克唑替尼组低24%（HR=0.76 95% CI 0.45–1.26)。

一线治疗耐药后，阿莱替尼组接受更多的劳拉替尼（7.2%）作为后续治疗，而克唑替尼组在一线治疗耐药后接受更多的色瑞替尼（1 5.2%） ) 作为后续治疗。

劳拉替尼治疗 ALK/ROS1 阳性脑转移瘤有效

从法国劳拉替尼扩展计划的真实世界研究中，包括 143 (71.5%) ALK 阳性患者和 57 (28.5%) ROS1 阳性患者。大部分患者为三线及后线治疗，之前接受过克唑替尼、化疗、脑放疗等二代靶向药物治疗。功效如下：

劳拉替尼治疗期间出现脑转移。ALK阳性24例（34%），ROS1阳性8例（23%）。劳拉替尼的不良反应与既往研究一致。

国内TQ治疗ALK阳性脑转移患者客观缓解率达80%

TQ-是我国自主研发的ALK靶向药物。I 期临床研究确定了 II 期临床研究的推荐剂量，每天口服两次。

I 期临床研究剂量从每天一次开始，增加到每天两次，剂量限制性毒性（3 级恶心和呕吐）发生在每天两次剂量时。

研究数据显示：

1、每日两次给药观察到客观缓解，≥每日两次给药的客观缓解率和疾病控制率分别为78.0%和89.8%；

2、对于ALK靶向药物初治和耐药患者，客观缓解率为78.7%（37/47）和56.3%（ 9 /16）;

3、对于可测量基线脑转移的患者，脑转移的客观缓解率为80.0%（8/10）；

4、≥每日两次剂量的中位无进展生存期为 12.2 个月。对于最初接受ALK靶向药物治疗的患者，中位无进展生存期未达到，6个月无进展生存率为74.5%。对于ALK靶向药物耐药的患者，中位无进展生存期为5.6个月。

在安全性方面，33.3% 的患者观察到治疗相关的 3-4 级不良反应。前 3 种常见的治疗相关不良反应为恶心（所有等级均为 87.3%；3-4 级为 3.2%）、腹泻（84.1%，< @6.4%)，转氨酶升高（65.1%，4.8%）。

T-DXd（DS-8201）治疗HER2突变型非小细胞肺癌客观缓解率61.9%

T-DXd是一种靶向HER2的抗体偶联药物，目前国外已上市，适用于HER2阳性乳腺癌。

研究设计

入组患者的基线特征

入组患者既往治疗情况

在 ASCO 会议上报告了一项 II 期临床研究。该研究包括 42 名患有 HER2 突变的晚期非小细胞肺癌患者。这些患者中的大多数（90.5%）接受过含铂化疗，54.8% 的患者接受过抗 PD-1 或​​ -PD-L1 治疗，45.@ >2%的患者有脑转移，所以可以说治疗方法并不多。

研究疗效数据

但这些难治性HER2突变患者接受T-DXd治疗的客观缓解率高达61.9%，中位无进展生存期为14个月，疗效好且长期——持久。

安全数据

T-DXd的疗效虽好，但需注意不良反应。52.4%的患者出现治疗相关≥3级不良反应，包括中性粒细胞减少（26.2%）和贫血（16.7%）。5 名患者（11.9%）出现药物相关间质性肺病，均为 2 级。治疗相关不良反应导致 25 名患者（59.5%）停药，16 名患者 (38.1%) 需要减少药物治疗，10 名患者 (23.8%) 患者终止治疗。

(LOXO-292）治疗RET融合脑转移客观有效率93%

近日，美国FDA宣布批准礼来公司的新药（LOXO-292））用于治疗成人转移性RET基因融合阳性非小细胞肺癌患者（）。它也成为第一个批准上市的 RET 融合。靶向药物。

该批准基于名为 -001 的研究。本研究中，来自脑转移非小细胞肺癌亚组（14例疗效可评价）的数据显示：

1、 RET融合非小细胞肺癌治疗既往治疗过的脑转移瘤，客观颅内缓解率为93%，其中完全缓解2例（14%），部分缓解11例（79%）；

2、未接受过治疗的患者颅内缓解的中位持续时间为15.7个月，之前接受过治疗的患者的颅内缓解的中位持续时间为9.5个月，这表明对脑转移有很强的控制。

()治疗NTRK融合脑转移实体瘤客观缓解率57.9%

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汇总分析恩曲替尼治疗NTRK融合实体瘤的3项1/2期临床研究数据，共纳入74例患者，其中非小细胞肺癌13例。

研究显示：

1、目标缓解率为63.5%，中位持续缓解时间为12.9个月，中位无进展生存期为11.2个月，中位总生存期23.9个月；

2、基线时无脑转移的患者，客观缓解率为65.5%，中位持续缓解时间为12.9个月；

3、基线脑转移患者，客观缓解率为57.9%，中位缓解持续时间为6个月。

安全性与先前报道的一致。最常见的≥3 级治疗相关不良反应是体重增加 (8, 7.1%)、贫血 (8, 7.1%) 和疲劳 (7, 6.2%) )。

拉罗替尼治疗NTRK融合脑转移性实体瘤的客观缓解率为71%

汇总分析拉罗替尼治疗NTRK融合实体瘤的3项临床研究数据。共纳入116例患者，其中肺癌占12%，涉及NTRK融合（43%）、（3%）和（54%）。78% 的患者以前接受过全身治疗。

研究结果显示，客观缓解率为71%（95%CI 62-79）@​​>：10%完全缓解，60%部分缓解（2%待确认），16%疾病稳定，9 % 疾病进展，3 % 未确定。在脑转移患者中，客观反应率为 71%（95% CI 42-92；14 名患者中有 10 名有部分反应）。

中位缓解持续时间为35.2个月，中位无进展生存期为25.8个月，中位总生存期未达到。

12% 的患者减少了剂量。一名患者 (1%) 由于与拉罗替尼相关的不良反应而停止治疗。不良反应多为1-2级。

总结+飞腾顾问寄语

驱动基因阳性的患者一旦发生脑转移，将对患者的生活质量和生存期产生很大影响。当发生转移时，如何采取及时有效的治疗非常重要。

ASCO大会为我们带来了很多药物治疗脑转移瘤的新数据，其中很多都是国内优秀的药物数据。相信未来，非小细胞肺癌脑转移患者会有更多的选择。同时，我们也期待更多的深入研究，无论是单药还是联合用药，让脑转移患者更从容地面对转移。

| 飞腾顾问寄语：

“血脑屏障影响药物治疗脑转移瘤（不是脑膜）”，一个看似合理但没有实际根基的传说。

早在2009年就有文章用脑增强核磁共振证实脑转移瘤和低分化胶质瘤的血脑屏障作用不明显，电镜也显示血脑屏障的结构和功能不完美。2018年，《柳叶刀》证实，从免疫治疗的角度来看，脑转移治疗的关键不是障碍，对脑转移有一定的疗效。事实上，被认为难以穿透血脑屏障的长春碱化疗药物和靶向药物吉非替尼对脑转移仍有部分作用。他们已经明明摆在面前了，但大多数人还是选择性地忽略了他们。，坚持“先在大脑”的原则。

所以，不是这个原因。脑转移瘤治疗同类型突变的有效率总是低于原发肿瘤的原因是什么？

首先，我想问你，有多少晚期肺癌活检要穿透脑组织？很少。由于大部分活检组织取自原发肿瘤而非脑转移瘤，请问大家，只要基因检测技术有保障，靶向治疗对活检病灶是否高效？不仅是脑转移瘤，骨转移瘤和肾上腺转移瘤在治疗效果上普遍与原发肿瘤不一致。只有一个原因——肿瘤基因的异质性。

这个综合数据反映了一个独特的现象：多靶向EGFR三代药和ALK二代药，在脑转移一线治疗时，即使面对单一的检测结果敏感变异（实际上，脑转移是否一致尚不清楚，在肺癌的情况下，有效率明显高于一代药物。

就在去年，当奥希替尼在非亚洲人的第一线打败一三代的时候，但是亚洲人的数据并没有差别，所以香港中文大学的Tony Mok教授在右边扔了一个脑转移时间。共突变（EGFR敏感基因的多个驱动基因的存在和TP53突变的存在）应优先一线直接选择靶向“丰富”的三代药物作为首选治疗。

在肿瘤的靶向治疗中，必须严格遵循“靶点是第一决定因素”的原则。至于位置，这不是一个优先问题。只有脑膜转移，“无油无盐”的“怪胎”，需要从“入脑”和外用药两个方向考虑。