用高剂量每周一次的治疗导致剂量限制性毒性阻止剂量递增

越来越多的临床证据表明，间歇性暴露于增加剂量的蛋白激酶抑制剂可能会改善其治疗效果。在该 I 期试验中，研究了高剂量、搏动多吉美/索拉非尼的安全性。

患者和方法

根据 3 + 3 设计，在暴露递增队列中每周给予一次大剂量索拉非尼。在前1-3周，进行药物监测并调整剂量以达到预定的血浆曲线下面积（AUC）（0-12小时）。研究低胃 pH 值对通过摄入酸性饮料可乐改善索拉非尼暴露的影响。

结果

包括 17 名晚期恶性肿瘤患者，未经标准治疗。每周一次，将高剂量多吉美/索拉非尼的暴露量增加至 125-150 mg/L/h（0-12 小时）的目标 AUC，与标准连续给药相比，Cmax 翻倍。在三名患者中观察到剂量限制性毒性：3 级十二指肠穿孔（2800 毫克索拉非尼）、5 级多器官衰竭（2800 毫克索拉非尼）和 5 级胆道穿孔（3600 毫克索拉非尼）。拉菲尼）。使用固定起始剂量的索拉非尼，第一周观察到的 AUC 与目标 AUC（0-12 小时）之间的平均差异为 45%（SD ± 56%），而第三周的平均差异为 2%（SD ± 32%），因为药物监测（P = 0.06）。将索拉非尼溶解在可乐而不是水中并没有改善索拉非尼的暴露。

综上所述

每周一次高剂量多吉美/索拉非尼治疗导致剂量限制性毒性并阻止剂量增加超过 125-150 mg/L/h 的暴露队列。药物监测是追求靶向暴露的成功策略。

在这项 1 期研究中，研究了一种高剂量、间歇性索拉非尼方案，并根据一个新概念进行剂量递增，即基于索拉非尼血浆 AUC（0-12 小时）水平的增加，而不是常规剂量递增队列。目标是达到最高肿瘤内浓度所需的索拉非尼最高可耐受峰值血浆浓度，以改善对肿瘤激酶靶标的阻断。以每天两次 400 毫克的标准连续索拉非尼时间表，索拉非尼的平均暴露量范围为 21.8-107 mg/L/h 第 1 天和第 47.@ >8-71.7 mg/L / 稳态 h 的变化，而 C 的平均值从 2.9- 范围从第 1 天的 3–4 mg/L 到稳态 h 5.4– 9.4 mg/L，摄入后约 3 小时（范围 0-24 小时）。

在这项 1 期研究中，剂量递增是在暴露递增队列中进行的，而不是传统的剂量递增队列，因为使用固定剂量的索拉非尼暴露在患者之间存在很大差异 [8]。索拉非尼的药物监测，最多两次剂量调整，导致观察到的和目标 AUC（0-12 小时）之间的差异为 2%，而在使用固定剂量治疗开始时为 45%。虽然这只是在这个小患者组中的临界意义（P= 0.06），但索拉非尼药物监测实现目标暴露的可行性支持这种控制药物暴露策略的改进。需要进一步研究调查基于暴露的剂量滴定是否会提高疗效。

总之，我们已经证明了药物监测的可行性，以实现高剂量、脉冲多吉美/索拉非尼暴露为基础的治疗队列。不幸的是，由于早期毒性低于预期，不可能达到潜在有效的高峰值浓度。剂量增加超过 125–150 mg/L/h 的暴露队列是不可能的，因此无法进一步研究这种替代方法的潜在益处。扫描下方微信二维码了解更多：