吉非替尼治疗表皮生长因子受体突变的非小细胞肺癌

时间：2021.11.30作者： 浏览次数：355

非小细胞肺癌是美国癌症死亡的主要原因。化疗可以延长晚期肺癌患者的生存期，但往往存在临床显著的不良反应。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的成功证明了靶向药物的有效性。吉非替尼、吉非替尼、易瑞沙、易瑞沙和ZD1839靶向酪氨酸激酶表皮生长因子受体(EGFR)，其在40%至80%的非小细胞肺癌和许多其他上皮癌中过度表达。EGFR信号由生长因子(如表皮生长因子(EGF))的组合触发，导致EGFR分子二聚化或其他密切相关受体(如HER2/neu)的异二聚化。

在最初的临床研究中，吉非替尼的不良反应轻微，在化疗难治的晚期非小细胞肺癌患者中仅观察到10%至19%的肿瘤反应。传统化疗中加入吉非替尼没有额外的好处。胶质瘤中EGFR基因的频繁扩增和重排表明EGFR起着重要作用，但吉非替尼未能诱导显著的临床反应。尽管如此，非小细胞肺癌患者亚组对吉非替尼显著的快速和持久的反应已经导致吉非替尼被批准作为难治性肺癌的单一疗法。研究人员评估了有显著反应的患者，以确定相关机制。假设对吉非替尼有显著反应的非小细胞肺癌患者的EGFR基因存在体细胞突变，这表明EGFR信号通路在肿瘤中起重要作用。为了找到这种突变，我们首先寻找EGFR细胞外结构域的重排；未找到任何结果。因此，研究人员使用单个外显子的聚合酶链反应扩增来测序基因的整个编码区。观察到9名患者中有8名具有杂合子突变，所有突变都集中在EGFR的酪氨酸激酶结构域。

在4名患者中检测到框内缺失突变，包括患者1的氨基酸746至750(缺失746-A750)、患者2的747至751(缺失747-t751)和患者3和4的747至753(缺失747-p753)。值得注意的是，外显子19的缺失突变具有四个氨基酸的重叠(密码子747至750亮氨酸、精氨酸、谷氨酸和丙氨酸)。另外3例患者在外显子21有氨基酸替代突变：患者5和6有L858R，患者7有L861Q，患者8有G719C错义突变。患者1、4、5、6可获得匹配的正常组织，检测结果仅显示野生型，说明突变发生在肿瘤形成过程中。7例对吉非替尼无反应的非小细胞肺癌患者未观察到突变(双侧Fisher精确检验，P0.001)。