抗血管生成靶向药物血管并发症的病理机制及研究进展

【摘要】新生血管在肿瘤的生长、转移和播散过程中起着举足轻重的作用。近年来，抑制肿瘤血管生成成为抗肿瘤药物研发的重点。贝伐单抗、索拉非尼、舒尼替尼等抗血管生成靶向药物已获批用于肿瘤的临床治疗，更多同类药物进入临床试验阶段。出血、动静脉血栓栓塞等血管相关并发症已成为抗血管生成靶向药物尤其是血管内皮生长因子（VEGF）通路抑制剂的主要不良反应之一。本文对VEGF通路抑制剂血管并发症的研究进行了详细的总结和分析，

[关键词] 贝伐单抗，索拉非尼，舒尼替尼，出血，血栓栓塞

新血管对肿瘤生长和转移至关重要。肿瘤要想拥有和增强远处转移的能力，就必须打破促血管生成因子与抑制血管生成因子的平衡，开启血管生成开关。基础研究证实，一系列生长因子和受体通路可以促进肿瘤血管生成，其中最重要的是VEGF及其受体()通路。VEGF 家族包括六种糖蛋白：VEGF-A、-B、-C、-D、-E 和胎盘生长因子 (PIGF)-1、-2。目前已经发现了三种具有高亲和力的跨膜酪氨酸激酶受体：-1（Flt-1）、-2（Flk-1/KDR）和-3（Flt-4））。 VEGF 和内皮细胞可以激活多个信号网络并最终导致存活、有丝分裂、内皮细胞的迁移和分化。它还可以增加血管通透性并将骨髓中的内皮祖细胞动员到外周循环中。这是形成新血管所必需的肿瘤。迄今为止，已在肺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肝细胞癌等多种肿瘤中发现过表达，与疾病进展和预后不良呈正相关。因此，VEGF通路已成为基础研究和抗肿瘤药物开发的主要靶点。这是形成新血管所必需的肿瘤。迄今为止，已在肺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肝细胞癌等多种肿瘤中发现过表达，与疾病进展和预后不良呈正相关。因此，VEGF通路已成为基础研究和抗肿瘤药物开发的主要靶点。这是形成新血管所必需的肿瘤。迄今为止，已在肺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肝细胞癌等多种肿瘤中发现过表达，与疾病进展和预后不良呈正相关。因此，VEGF通路已成为基础研究和抗肿瘤药物开发的主要靶点。

目前，包括VEGF中和抗体或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在内的多种VEGF通路抑制剂已获批用于肿瘤临床治疗或正在进行不同阶段的临床试验（见表1）。它们的不良反应不一样，阻断VEGF后出现的相关不良反应，包括高血压、蛋白尿、血栓栓塞、出血、心功能不全、伤口愈合障碍、胃肠道穿孔和可逆性后部白质脑病综合征越来越受到临床医生的关注。 VEGF通路抑制剂的应用，尤其是贝伐珠单抗（BV）、索拉非尼和舒尼替尼的应用 出血后和血栓栓塞事件的发生及其潜在影响因素，讨论了生物学机制、防治措施。

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