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肿瘤分子靶向治疗概述
肿瘤分子靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞的分子生物学差异,以肿瘤的原癌基因产物或其信号转导通路为治疗靶点,通过单克隆抗体或酶抑制剂阻断其信号转导通路,从而达到抑制肿瘤生长的目的。分子靶向治疗药物分为针对特定细胞标志物的单克隆抗体、信号转导抑制剂、抗血管生成药物和针对某些细胞遗传标志物或癌基因产物的药物。
一、分子靶向治疗
(1)分子靶向治疗的概念
以肿瘤组织的特异性结构分子或细胞因子为靶点,利用某些能与这些靶分子特异性结合的抗体和配体,实现直接治疗或靶向治疗的一大类治疗方法。
(2)分子靶向治疗代表药物类型
1、 单克隆抗体曲妥珠单抗(, ), (, ), West
(IMC-C225,)等。
2、信号转导抑制剂(小分子化合物)吉非替尼(,易瑞沙),厄洛替尼(,
特罗凯)、甲磺酸伊马替尼(STI-571、)、拉帕替尼()等。
3、 抗血管生成药物 (,), Endo (,YH-16).
二、分子靶向治疗前评估要点
1、评估患者及其家属对疾病的认识、对诊断的反应、预后、经济状况和社会支持系统
好吗?
2、 评估患者的精神状态、生命体征、重要器官的功能状态,是否有过敏体质,是否有过敏史。
3、 评估药品包装是否完好,有效期,药品是否混浊或沉淀,储存设备是否安全。
4、 评估救援药品和设备是否齐全。准备好心电监护仪、氧气、输液泵、救援车等。
三、分子靶向治疗一般护理措施
1、 用药前检测生命体征(可使用心电监护仪)。
2、准备救援药品和设备。
3、 服药前30分钟给予解热镇痛药(如消炎痛口服)、抗组胺药(如非那新肌注)、糖
皮质类固醇(如地塞米松静脉注射)。
4、 严格按照用药方法,严格执行无菌操作,准确配药,不要剧烈摇晃,准备好即用。
5、 使用单独的输液管,输液管在滴注前后必须用生理盐水冲洗(有的需要微孔过滤器)。
6、 在保证静脉通畅的同时,严格控制输药速度(可使用输液泵)。
7、服药后15分钟内严格观察患者病情,听取患者主诉,如无异常可进行30分钟巡视
次,直至用药结束后2小时。观察生命体征是否稳定,心律、血压是否异常,有无发热、寒战、皮肤瘙痒、皮疹、喉痉挛、呼吸困难等。
8、 如在治疗过程中发现异常,应立即减慢滴速或暂停用药,及时向医生报告,积极配合治疗。
9、及时记录患者病情、观察资料、治疗措施及效果。
四、分子靶向治疗患者健康教育
1、 向患者及家属解释分子靶向治疗的疾病、优势、作用机制、适应症和用法。
2、 解释药物常见的不良反应:发热、寒战、皮肤瘙痒、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、喉咙痉挛、
呼吸困难、胸闷、心慌、低血压、乏力等及预防措施。
3、 服药后应卧床2小时。不要起床太急。起床时应有人陪同,以免发生意外。
外部。
五、分子靶向治疗代表药物使用的关键点
(一)单克隆抗体(简称单克隆抗体)
1、曲妥珠单抗 ()
(1),又名赫赛汀(),是一种人源化嵌合单克隆抗体。它的靶点是HER-2蛋白,癌基因在细胞膜上的表达产物,HER-2的表达状态是乳腺癌的独立预后因素,约三分之一的乳腺癌患者存在过表达,曲妥珠单抗的应用可提高乳腺癌晚期复发转移的疗效,延长生存期。
(2) 适应症主要用于HER2过表达的复发性和转移性乳腺癌。
(3) 赫赛汀的贮藏药液为冻干粉剂,每瓶应贮存在2~8℃的环境中,严禁冷冻。本药包提供的无菌注射用水溶于2~ 8℃冰箱可稳定保存28天,药液外包装上应注明患者姓名、制备时间、浓度、用量及保存要求,以备下次使用。
(4)给药方法的制备:先用无菌注射用水沿瓶壁缓慢注入药物,将药物注入20ml无菌注射用水中,静置片刻,使药物溶液会形成无颗粒的透明液体(操作轻柔,不晃动,用注射器快速吸取
吸,以免溶液中的蛋白质聚合而使溶液混浊)。遵照医嘱准确抽取所需剂量注入生理盐水中,即可使用。给药时间应超过90分钟,输液前后用生理盐水冲洗管子。连续使用三周,休息一周。
(5)不良反应及预防
1. 不良反应:主要不良反应为输液相关反应和心功能不全。据报道,约40%的患者在首次使用时出现不良反应。输液相关反应表现为发热和寒战。严重者可出现呼吸困难、支气管痉挛、低血压和皮疹。心脏功能障碍表现为呼吸急促、肺水肿、外周水肿和心脏扩大。其他包括腹泻、关节痛、肌肉痛、疲劳和失眠。
2. 防治:输液相关反应一般采用解热镇痛药、抗过敏药、抗组胺药、糖皮质激素治疗。心功能不全一般给予血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂、强心剂等常规心力衰竭治疗措施。
(6)用药期间的护理和给药时间应超过90分钟,密切观察生命体征,并进行无创心电监护,直至输液完成后1小时。如果第一次给药耐受良好,后续输液时间可缩短至30分钟。
2、利妥昔单抗 ()
(1) 又名 (,,),一种针对 B 细胞 CD20 抗原的单克隆抗体,一种由鼠类可变区和人稳定区的高纯度部分组成的嵌合体。识别恶性 B 细胞和正常 B 细胞具有CD20细胞标志物的细胞,但对其他正常细胞没有影响,是第一个获得FDA批准的用于治疗肿瘤的单克隆抗体。一般来说,90%以上的B淋巴细胞CD20在淋巴瘤(NHL)中表达。利妥昔单抗的作用机制是多方面的:①可诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC);②诱导补体介导的细胞溶解(CDC) ③诱导程序性细胞死亡或凋亡;④使化疗耐药的淋巴瘤细胞重新致敏。
(2)适应症主要用于治疗已复发或对化疗耐药的惰性B细胞淋巴瘤。利妥昔单抗加CHOP已成为弥漫性大B细胞淋巴瘤的标准治疗方法。
(3)给药方法推荐剂量为利妥昔单抗/m2,缓慢静脉滴注,每周一次,连用4~8周。解热镇痛药和抗过敏药在使用前30~60分钟给予。滴注时滴速先慢后快,建议先输注速度为50mg/h,然后每30分钟增加50mg/h,最大速度可达/h。
(4) 不良反应及预防 主要不良反应为输液相关反应,多发生在注射后数小时内,尤其是第一次输液,若发生,按输液反应处理。
3、西妥昔单抗
(1)该特性也被称为爱必妥(IMC-C225,)。它是第一个获批上市的靶向单克隆抗体。它是一种针对EGF受体的IgG1单克隆抗体。将两者特异性结合后,通过抑制酪氨酸激酶(TK)与EGF受体结合后,阻断细胞内信号转导通路,从而抑制癌细胞增殖,诱导癌细胞凋亡,减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。
(2)治疗转移性结直肠癌的适应症。
(3)管理方法及注意事项
1.药品应避光,2~8℃保存,禁止冷藏,使用前不要摇晃或稀释,避免阳光直射,即用即用。准备前请检查包装是否完整。
2. 使用前应进行过敏测试。静脉注射本品20mg,观察10分钟以上。阳性结果的患者应慎用,但阴性结果不能完全排除严重过敏反应的发生。
3. 配置在特定的层流安全柜中,使用同轴过滤器和过滤孔径≤0.22um 的无菌真空输液袋随药品一起交付。
4.用量要准确,不能再用溶液稀释。尽量不要使用排气管,也不要向液体中注入空气。
5. 本品起始剂量为1周,直接静脉滴注120分钟以上,随后一周,直接静脉滴注不少于60分钟。治疗终点是疾病发展或不能耐受的不良反应。滴注开始前10分钟控制滴速为10滴/分钟,无明显异常反应后再调至40滴/分钟。
6.输液前、输液中、输液后1小时内严格监测生命体征,密切观察不良反应。
7. 本药输注前1小时和输注后1小时,不得输注其他药物,因为当天需要其他化疗药物,输注结束后1小时更换输液器输注 。
8. 会造成不同程度的皮肤毒性。此类患者在用药期间应避光。轻至中度皮肤毒性无需调整剂量,中度皮肤反应可酌情减量。
(4) 最常见的不良反应及防治方法有痤疮样皮疹、乏力、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、发热、便秘等。其他不良反应包括低镁血症、肝功能异常、白细胞减少等。血细胞计数、呼吸困难等少数患者可出现严重的过敏反应、输液反应、败血症、间质性肺病、肾功能衰竭、肺栓塞和脱水。
1. 皮肤毒性:80%,表现为痤疮样皮疹、皮肤干燥、皲裂、甲沟炎等,随着时间的推移,不良反应会逐渐减少。指导患者保持皮肤清洁,不要抓挠,以免发生溃疡和感染。晚上睡觉可以戴手套。在皮疹处涂抹红霉素软膏可缓解症状,干性皮肤涂抹油性护肤品。
2. 过敏反应:严重的过敏反应通常发生在初次输注时或初次输注后1小时内,表现为胸闷、喘息、呼吸困难、脉搏加快、大量出汗、低血压和皮疹等。为心电图准备救援设备
监测,在医生的监督下用药。如出现严重反应,应立即停止输液,静脉注射肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药,并给予支气管扩张和输氧。
(二)信号转导抑制剂 ()
表皮生长因子受体 (EGFR) 是糖蛋白的跨膜受体,也是酪氨酸激酶生长因子受体家族的另一个成员,也称为 HER1。这个家族有4个成员,分别命名为HER1、HER2、HER3和HER4。这些受体在调节细胞生长、分化和存活方面发挥重要作用。EGFR在相当一部分肿瘤中均有不同程度的表达。如大肠癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和脑胶质母细胞瘤。现在已知EGFR在肿瘤癌细胞的生长、修复和存活中起着非常重要的作用。它的过度表达通常与预后不良、转移快和生存期短有关。EGFR抑制剂可能通过促细胞凋亡、抗血管生成、抗分化和增殖、抗细胞迁移等作用达到抗癌作用。它们常能与化疗、放疗发挥协同作用。临床前研究表明,阻断 EGFR 可以阻止肿瘤生长。
1、吉非替尼 ()
(1),又名易瑞沙(),是一种苯胺喹唑啉化合物,一种强效的人EGFR酪氨酸激酶抑制剂,对癌细胞的增殖、生长和存活的信号转导通路起阻断作用。
(2)适应症是肺癌生物靶点治疗上比较成熟的药物,目前主要用于治疗。(3)推荐的给药方式是口服,每天一次连续用药。
(4) 不良反应及预防 主要不良反应为皮疹、呕吐、腹泻、结膜炎、睑缘炎、瘙痒、皮肤干燥及转氨酶升高,停药后可恢复。间质性肺炎值得关注。发生率0.4%~2%。患者常表现为急性呼吸困难,有时伴有咳嗽和低热,一经确诊为间质性肺炎,应立即停药,并应用抗生素、糖皮质激素和吸氧给..
2、伊洛替尼 ()
(1)特性,又名特罗凯(),是另一种喹唑啉类化合物,可选择性直接抑制EGFR酪氨酸激酶,降低EGFR的自磷酸化,导致细胞生长停止,走向凋亡。体外实验证实它对乳腺癌和卵巢癌有效。
(2) 适应症用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
(3)给药方法 非小细胞肺癌厄洛替尼的推荐剂量为每天,至少饭前1小时或饭后2小时。继续用药直至病情进展或出现不耐受毒性反应.
(4) 不良反应及预防 最常见的不良反应是皮疹和腹泻。食欲不振、乏力、呼吸困难、咳嗽、恶心、感染、呕吐、口腔炎、瘙痒、皮肤干燥、结膜炎、角膜结膜炎和腹痛停药后可恢复。
(三)靶向抗肿瘤血管生成药物
1、贝伐单抗(阿瓦斯汀)
(1)是FDA批准的第一个用于恶性肿瘤的抗血管生成药物。一种针对血管内皮生长因子(VEGF)合成的人源化IgG单克隆抗体。特异性结合VEGF后,可以阻止后者与VEGF结合内皮细胞表面受体F1t-1和KDR,使VEGF不能促进血管内皮细胞增殖和肿瘤内皮血管生成,从而阻断肿瘤生长所必需的血液和氧气以及生长所必需的其他营养物质,使其无法生长,在体内扩散和转移。
(2)适应症主要用于治疗转移性结直肠癌,也可联合铂类用于治疗非小细胞肺癌。其次是胰腺癌、乳腺癌和肾细胞癌。
(3) 药液储存 阿瓦斯汀必须原包装保存,2~8℃冰箱冷冻,避光,不可冷冻或摇晃。无菌阿瓦斯汀注射液不含防腐剂,所以剩余药液应该被丢弃。
(4)给药方法阿瓦斯汀剂量5mg/kg,静脉滴注,每2周一次,直至病情进展。一般阿瓦斯汀与伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸(CF)方案(IFL)联合作为一线治疗转移性结直肠癌。
(5) 不良反应及预防 主要不良反应有腹痛、腹泻、恶心、怕食、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、呼吸困难、蛋白尿、高血压等。严重者可引起胃肠道穿孔和伤口愈合困难、出血(如鼻衄)、高血压危象、肾病综合征、充血性心力衰竭。高血压患者慎用本品。护理中监测生命体征变化,加强检查,控制病情。输液量和输液速度,观察和处理胃肠道反应和口腔炎。
(6)服药期间的护理
1.阿瓦斯汀不应与含糖液体混合。
2. 第一次静脉滴注时间应在90分钟以上,密切观察生命体征,加强检查。当患者耐受良好时,第二次给药可缩短至60分钟。如果耐受性良好,可在 30 分钟后滴注药物。
3.阿瓦斯丁输液后,用生理盐水冲洗输液袋,使贴在输液袋和输液管壁上的药物全部投入,使药物保质保量投入。阿瓦斯汀不应静脉注射或使用输液泵注射。
2、恩度(,YH-16)
(1)特点是重组人内皮抑素,是世界上第一个血管抑制素抗肿瘤药物。它通过抑制血管内皮细胞的迁移来抑制肿瘤血管生成,阻断肿瘤细胞的营养供给,从而达到抑制肿瘤细胞增殖或转移的目的。
(2)适应症联合长春瑞滨和顺铂(NP化疗方案)治疗新治疗或复治的III、IV期非小细胞肺癌。
(3)药液必须在2~8℃避光保存。Endu是一种无色透明液体,遇到混浊、沉淀等异常现象,请勿使用。请勿使用药物和可能影响本产品 pH 值的液体 混合使用。
(4)给药方法为静脉给药,每次7.5 mg/m2(1.2×105U/m2),按医嘱加注) 250~生理盐水匀速滴注3~4小时,联合NP化疗时,Endo在治疗周期的第1~14天给药,每天1次,连续14天,每周1次。休息,然后继续下一个疗程,一般为2~4个疗程,耐受良好者可适当延长本品的使用时间。
(5)不良反应及预防
1. 不良反应:主要是心脏不良反应,其次是消化道反应、肝功能异常、皮肤过敏。有充血性心力衰竭病史、高危无法控制的心律失常、需要就医的心绞痛、心脏瓣膜病、严重心肌梗塞病史、顽固性高血压患者慎用。
2. 预防:注意监测生命体征变化,加强检查,按要求控制输液量和速度,观察和处理胃肠道反应。皮肤和附近的过敏通常是普通的皮疹,有些是类似痤疮的水泡状皮疹。服药后密切观察患者皮肤状况,嘱咐患者保持皮肤清洁,勿抓伤。可口服抗生素,局部应用炉甘石洗剂和聚磺酸粘多糖(水蛭)软膏等。
(6)服药期间的护理
1. 解释药物不良反应的症状、体征、预防和对策,告诉患者大多数不良反应是可逆的。
2.用药期间严格观察并记录患者的一般情况,如面色、体温、呼吸等。
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