贝伐珠单抗联合化疗更有效提高结直肠癌肝转移的缓解率

在转移性结直肠癌（mCRC）的诊断和治疗领域，转化治疗研究显示出越来越重要的作用。在2012年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，北京大学肿瘤医院肝胆胰外科、北京大学肝癌中心邢宝才教授就最新进展和临床应用经验进行了深入交流结直肠癌肝转移转化治疗。

随着化疗药物的发展和靶向药物的出现，mCRC患者的总生存期（OS）从之前的5-氟尿嘧啶（5-FU）单药时代的12个月左右延长到现在的双药联合化疗2年多的靶向药物。

邢宝才教授指出，尽管如此，对于最常见的结直肠癌肝转移，根治性切除仍然是有效延长OS的唯一最佳方法。患者术后5年OS率可达50%，中位OS​​超过40个月。然而，在目前的手术技术和可切除标准下，只有20%的结直肠癌肝转移最初是可以切除的，而大约80%的肝转移最初是不可切除的。对于此类患者，研究表明中转治疗可使约10%～30%的患者转为可切除，提高手术切除率，从而为患者的长期生存带来希望。

贝伐珠单抗转化治疗的疗效

关于中转疗法的选择，邢宝才教授强调，高缓解率是基本原则。2005年的一项回顾性研究表明，对于仅有肝转移的结直肠癌患者，手术切除率与中转治疗的缓解率显着相关。缓解率越高，手术切除率越高（r=0. 96），当缓解率为70%时，肝转移瘤的切除率可达50%。

贝伐单抗联合化疗更有效提高结直肠癌肝转移缓解率

纵观近年来转化治疗的发展历程，从二药化疗到三药，从单纯化疗到联合靶向药物，转化治疗的缓解率不断提高。II/III期GONO研究结果显示，对于初始不能切除的mCRC患者，5-FU/亚叶酸（LV）+伊立替康（计划）二药治疗的缓解率为34%，三药5-FU/LV+奥沙利铂+伊立替康（计划）的缓解率为60%，在该方案基础上联合贝伐珠单抗可进一步提高缓解率至77%。相应地，R0 切除率也从 6% 和 15% 增加到 26%。此外，仅肝转移患者的R0切除率已提高至40%。研究表明，贝伐珠单抗联合化疗对单独肝转移患者的缓解率为78%。此外，Doi、Doi等多项研究也表明，无论是联合二药或三药化疗（图），贝伐珠单抗都能显着提高结直肠癌肝转移的缓解率（图）。不可切除的肝转移转化为可切除的。

贝伐单抗转化疗法显着改善患者预后

对于结直肠癌肝转移的转化治疗，传统观点认为缩小肿瘤和获得手术切除是治疗的目标，但现代观点认为转化治疗不仅应该是切除的机会，还应该是如何使生存切除后更好。时间越长，治愈率越高。

以往的研究表明，在消化道肿瘤中，食管癌和直肠癌的术前治疗与患者的预后明显相关。无病生存期 (DFS) 和 OS 可能呈正相关。因此，结直肠癌肝转移术前治疗对预后的影响成为近年来的研究热点。

目前，根据肿瘤组织学消退和纤维化程度，化疗后结直肠癌肝转移的肿瘤消退分级（TRG）可分为5级，TRG1级为完全消退；TRG2级是散布在纤维化组织中的少量残留癌细胞；TRG3级表示残留癌细胞增多，但仍以纤维化组织为主；TRG4级表示残留癌细胞比例超过纤维化组织；TRG5级表明肿瘤细胞没有变化。其中，TRG 1-2定义为完全组织肿瘤反应（MjHR），TRG3定义为部分组织肿瘤反应（PHR），TRG 4-5定义为非组织肿瘤反应（NHR）。2010 年， 等人的一项回顾性研究。表明对于结直肠癌肝转移患者，在化疗的基础上联合贝伐珠单抗显着改善了TRG1（20% vs. 6%）、MjHR和PHR患者的比例；此外，MjHR和PHR组患者的5年OS率分别为41%和38%，明显高于NHR组的19%。5 年 DFS 也产生了类似的结果。此外，Adam R 等人的一项研究。2008年的研究表明，对于术前接受化疗并达到病理完全缓解（CPR，定义为无可见肿瘤细胞）的结直肠癌肝转移患者，10年OS率显着优于未达到CPR者（ 68% 对 29%）。

贝伐单抗转化疗法可减轻化疗引起的肝损伤

众所周知，全身化疗3个月以上会造成肝脏损害。临床上，化疗相关的肝损伤主要包括肝窦损伤、脂肪变性和化疗相关的脂肪性肝炎（CASH）。不同的化疗药物引起的肝损害是不同的。例如，奥沙利铂主要引起肝窦损伤，5-FU主要与脂肪变性有关，伊立替康可能引起CASH。

多项研究表明，联合使用贝伐单抗和含奥沙利铂的方案可以减少 mCRC 患者化疗引起的肝窦损伤。2009 年， 等人的研究结果。显示在1～8个周期的化疗中，与单独5-FU/LV+奥沙利铂组46%的肝窦损伤发生率相比，化疗联合贝珠单抗组肝窦损伤发生率仅为6%（ P=0.001），且化疗≥9个周期后，联合贝伐珠单抗组发生正弦损伤的发生率也显着低于单次使用组（17% vs. 68 %, P=0.002）. 同样，Ribe 等人的研究。0.01）。这些研究结果表明，术前使用贝伐珠单抗可以减轻化疗引起的相关肝损伤，具有独特的优势。0.01）。这些研究结果表明，术前使用贝伐珠单抗可以减轻化疗引起的相关肝损伤，具有独特的优势。

贝伐珠单抗转化疗法的安全性及临床应用

在术前使用贝伐珠单抗的安全性方面，邢宝才教授指出，多项临床研究如、-BEAT、-BEAT均表明贝伐珠单抗治疗相关不良事件发生率低、出血及伤口愈合并发症发生率低。在研究和 -BEAT 研究中未见。在该研究和 -BEAT 研究中，只有 0.1% 和 1.8% 的患者有伤口愈合并发症，1.9% 和 0.4%患者出现 3/4 级出血，表明贝伐单抗并未增加术后出血和伤口愈合并发症的发生率。

此外， 等人 2011 年的一项研究。表明术前使用贝伐珠单抗不影响结直肠癌肝转移患者的肝功能恢复，手术安全性良好。

那么，在临床实践中，我们应该如何合理应用贝伐单抗转化疗法呢？针对这一问题，邢宝才教授给出了具体建议：①化疗联合贝伐单抗（5mg/kg，d1，静脉滴注），每2周一次，疗程分别为术前和术后。约4个疗程；②奥沙利铂联合卡培他滨（）方案联合贝伐珠单抗（5mg/kg，d1，静脉滴注），疗程约为术前术后2个疗程。~3个治疗周期。

值得注意的是，围手术期，术前停药时间不少于28天，术后停药期不少于伤口完全愈合后28天后才开始贝伐珠单抗治疗。

■ 概要

可见，对于结直肠癌无法切除的肝转移患者，化疗联合贝伐珠单抗转化治疗可显着提高缓解率和手术切除率，而术前贝伐单抗治疗也可提高病理缓解率。, 提高生存率。而且，术前应用贝伐珠单抗可以减少化疗引起的相关肝损伤，安全性好。在临床实践中，只要合理应用贝伐珠单抗转化治疗并密切监测，结直肠癌肝转移患者可以安全受益。