EGFR突变非小细胞肺癌患者的耐药难以避免药物研究

目前，表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已广泛应用于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者的一线治疗，耐药问题在所难免。针对常见耐药基因EGFR--TKIs的第三代EGFR，包括阿斯利康的(,)、(CO-1686)、(/)、阿斯利康的()等已开展第三代药物的简单解读 厦门大学附属中山医院肿瘤与血管介入科刘秋松

背景

已进入分子分型时代。根据不同的分子特征选择相应的分子靶向药物治疗，患者的中位生存时间有望达到3.5年。基于驱动基因的靶向药物不断涌现，EGFR突变患者的治疗选择也越来越多。目前，EGFR-TKI是非小细胞肺癌EGFR突变患者一线治疗的标准治疗方法。第一代EGFR-TKI药物主要包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代药物主要包括阿法替尼。EGFR-TKI的发展和广泛应用，极大地提高了EGFR突变肺癌患者的总生存期。然而，EGFR-TKI在治疗后往往会出现耐药性。如何解决耐药问题是广大肿瘤研究人员和患者非常关心的问题。问题。目前，EGFR-TKI耐药的主要原因有几个。最重要的原因是20号外显子的点突变，这个位点突变的患者比例超过耐药患者的50%。对于这种耐药机制，主要的治疗是第三代EGFR-TKI，包括奥希替尼、（CO-1686）、（/）、阿维替尼（）等，本文中第三代TKI简要介绍最新的研发数据及其功效，仅供参考。具有该位点突变的患者比例超过耐药患者的50%。对于这种耐药机制，主要的治疗是第三代EGFR-TKI，包括奥希替尼、（CO-1686）、（/）、阿维替尼（）等，本文中第三代TKI简要介绍最新的研发数据及其功效，仅供参考。具有该位点突变的患者比例超过耐药患者的50%。对于这种耐药机制，主要的治疗是第三代EGFR-TKI，包括奥希替尼、（CO-1686）、（/）、阿维替尼（）等，本文中第三代TKI简要介绍最新的研发数据及其功效，仅供参考。

1、奥西替尼

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奥希替尼是新一代不可逆EGFR-TKI，对EGFR敏感和耐药突变有较好的疗效。它旨在克服厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和埃克替尼。2015年11月13日，等EGFR-TKI引起的获得性耐药获得FDA批准，是首个在EGFR-TKI治疗期间或治疗后获批上市的突变阳性靶点。药物。

1.1 奥希替尼()在获得性耐药EGFR非小细胞肺癌中的作用

AURA 试验第一阶段的结果发表在《新英格兰医学杂志》上，总体客观缓解率（ORR）为 51%。127例阳性突变的ORR为61%，中位无进展生存期（PFS）9.6个月；61例无突变的ORR为21%，中位PFS2.8个月。

二期临床试验最新数据结果发表于《》（2016年10月14日），中位随访时间13.0个月（IQR7.6-14.2）. 199 例中有 140 例（70%；95% CI 64-77） 独立中心评估：6 例患者完全缓解 (3%)，134 例 (67%) 患者部分缓解。最常见的 3 级和 4 级不良事件是肺栓塞 (3%)、心电图 QT 延长 (2%)、中性粒细胞计数减少 (2%)、贫血、呼吸困难、低钠血症和低钠血症。丙氨酸转氨酶升高和血小板减少症 (1%)。

因为奥希替尼对阳性治疗非常有效。这也促使美国FDA迅速批准了该药物用于治疗阳性患者。2015年11月13日，FDA提前三个月加速批准阿斯利康（）用于EGFR-TKI治疗或治疗后进展伴有EGFR阳性突变的药物。细胞肺癌患者。

一项 III 期研究，涉及 400 多名二线 TKI 治疗的 EGFR 阳性突变患者。已经完成了对数据的完整评估。结果将在即将召开的世界肺癌大会（WCLC）上公布，值得期待。

1.2 奥希替尼在脑转移中的作用

在肺癌脑膜转移的临床前动物模型中，奥希替尼在控制颅内病变方面远优于第一代厄洛替尼和吉非替尼，可用于第一代TKI耐药模型。发挥作用，表明奥希替尼在控制 CNS 转移方面具有潜在疗效。早在2015年ESMO会议报道，AURA和AURA 2期II期分析中39%的患者在入组时有脑转移，使用奥希替尼的总人群ORR达到66%，中位PFS9.7月，其中脑转移患者的ORR达到62%，中位PFS8.0个月。奥希替尼对 CNS 转移的疗效已引起关注。

2016年，ASCO台湾大学杨志新教授研究报告称，奥希替尼对中枢转移的疗效显着，其治疗EGFR突变伴软脑膜转移患者的疗效令人振奋。该研究纳入了对 EGFR-TKI 治疗耐药并经脑脊液细胞学诊断为脑膜转移的患者。他接受了 160 mg Qd 治疗。截至2016年3月10日，共入组21名患者（均为亚洲患者），15名患者仍在接受治疗，其中7名患者已接受治疗9个月以上。7 名患者 (33%) 获得确认的影像学改善；9名患者（43%）达到确诊的稳定颅内疾病（SD），2名患者出现未确诊的颅内疾病；2例患者退出研究。五名患者已确认神经系统改善。在 9 名患者中检测到 CSF 中的 DNA 拷贝数。其中6例患者减少>50%，并一直维持到第9个治疗周期。其中，2名患者的DNA被完全清除。在安全性方面，没有与药物相关的 AE 导致药物中断或剂量减少。3 级或更高级别的药物相关 AE 为：1 名患者 (5%) 腹泻，1 名患者 (5%) 疲劳。表明奥希替尼对 CNS 转移有显着作用。该研究还将扩展到脑转移患者。预计更多中枢神经系统转移患者将受益并期待研究结果。2名患者的DNA被完全清除。在安全性方面，没有与药物相关的 AE 导致药物中断或剂量减少。3 级或更高级别的药物相关 AE 为：1 名患者 (5%) 腹泻，1 名患者 (5%) 疲劳。表明奥希替尼对 CNS 转移有显着作用。该研究还将扩展到脑转移患者。预计更多中枢神经系统转移患者将受益并期待研究结果。2名患者的DNA被完全清除。在安全性方面，没有与药物相关的 AE 导致药物中断或剂量减少。3 级或更高级别的药物相关 AE 为：1 名患者 (5%) 腹泻，1 名患者 (5%) 疲劳。表明奥希替尼对 CNS 转移有显着作用。该研究还将扩展到脑转移患者。预计更多中枢神经系统转移患者将受益并期待研究结果。该研究还将扩展到脑转移患者。预计更多中枢神经系统转移患者将受益并期待研究结果。该研究还将扩展到脑转移患者。预计更多中枢神经系统转移患者将受益并期待研究结果。

2、（CO-1686）

（CO-1686）是另一个第三代EGFR-TKI药物，CO-1686比奥希替尼早一年左右开始人体试验，两者的竞争一直在全速进行。傲视仅用了33个月替替尼的临床研究提前获批，创造最快的临床开发记录。然而，这种高速策略容错的余地很小。另一个第三代TKI（CO-1686）为了保持步伐，显然犯了很多错误。

2015年4月，NEJM公布了-X的初步研究结果，显示未经证实（这里强调！）阳性组CO-1686治疗ORR=60%，组ORR=54%；2015年11月FDA要求（当时正在研发CO-1686的公司）再次确认了疗效，结果显示该组ORR=28%，=34%，疗效稳定性不佳。美国FDA抗癌药物专家委员会以12：1的绝对优势反对（CO-1686）上市申请。主要有三个方面的原因，即疗效、剂量和副作用。最早发表的客观反应率包括未证实的肿瘤缓解，后来证实的缓解低于预期，只有30%左右，远低于最初的60%。此外，将剂量从 500 mg 增加到 625 mg 也缺乏药代动力学研究支持。此外，CO-1686还伴随着更严重的副作用，即高血糖和心电图QT间期延长这两个严重的副作用是否能抵消CO-1686的疗效。FDA 也持怀疑态度。尤其是阿斯利康的同类药物 的上市，大大缓解了此类患者的临床需求。FDA专家自然会谨慎对待CO-1686这样的药物，要求在重新提交上市申请之前必须完成key-3研究。上市时间可能会推迟到2019年，而且适应症可能仅限于奥希替尼治疗失败后的患者。在此背景下，放弃研发的决定也就不足为奇了。此外，CO-1686还伴随着更严重的副作用，即高血糖和心电图QT间期延长这两个严重的副作用是否能抵消CO-1686的疗效。FDA 也持怀疑态度。尤其是阿斯利康的同类药物 的上市，大大缓解了此类患者的临床需求。FDA专家自然会谨慎对待CO-1686这样的药物，要求在重新提交上市申请之前必须完成key-3研究。上市时间可能会推迟到2019年，而且适应症可能仅限于奥希替尼治疗失败后的患者。在此背景下，放弃研发的决定也就不足为奇了。此外，CO-1686还伴随着更严重的副作用，即高血糖和心电图QT间期延长这两个严重的副作用是否能抵消CO-1686的疗效。FDA 也持怀疑态度。尤其是阿斯利康的同类药物 的上市，大大缓解了此类患者的临床需求。FDA专家自然会谨慎对待CO-1686这样的药物，要求在重新提交上市申请之前必须完成key-3研究。上市时间可能会推迟到2019年，而且适应症可能仅限于奥希替尼治疗失败后的患者。在此背景下，放弃研发的决定也就不足为奇了。高血糖和心电图QT间期延长这两个严重的副作用是否可以抵消CO-1686的疗效。FDA 也持怀疑态度。尤其是阿斯利康的同类药物 的上市，大大缓解了此类患者的临床需求。FDA专家自然会谨慎对待CO-1686这样的药物，要求在重新提交上市申请之前必须完成key-3研究。上市时间可能会推迟到2019年，而且适应症可能仅限于奥希替尼治疗失败后的患者。在此背景下，放弃研发的决定也就不足为奇了。高血糖和心电图QT间期延长这两个严重的副作用是否可以抵消CO-1686的疗效。FDA 也持怀疑态度。尤其是阿斯利康的同类药物 的上市，大大缓解了此类患者的临床需求。FDA专家自然会谨慎对待CO-1686这样的药物，要求在重新提交上市申请之前必须完成key-3研究。上市时间可能会推迟到2019年，而且适应症可能仅限于奥希替尼治疗失败后的患者。在此背景下，放弃研发的决定也就不足为奇了。同类药 的上市，大大缓解了此类患者的临床需求。FDA专家自然会谨慎对待CO-1686这样的药物，要求在重新提交上市申请之前必须完成key-3研究。上市时间可能会推迟到2019年，而且适应症可能仅限于奥希替尼治疗失败后的患者。在此背景下，放弃研发的决定也就不足为奇了。同类药 的上市，大大缓解了此类患者的临床需求。FDA专家自然会谨慎对待CO-1686这样的药物，要求在重新提交上市申请之前必须完成key-3研究。上市时间可能会推迟到2019年，而且适应症可能仅限于奥希替尼治疗失败后的患者。在此背景下，放弃研发的决定也就不足为奇了。并且适应症可能仅限于奥希替尼治疗失败后的患者。在此背景下，放弃研发的决定也就不足为奇了。并且适应症可能仅限于奥希替尼治疗失败后的患者。在此背景下，放弃研发的决定也就不足为奇了。

3、 (/)

它也是针对突变的第三代EGFR抑制剂。2016年5月17日，勃林格殷格翰宣布韩国药企韩米研发（/）已在韩国获批用于先前接受过TKI治疗的局部晚期或转移性EGFR突变患者。这在韩国也得到了批准。第一个治疗肺癌突变的靶向药物（仅比奥希替尼早几天）。韩国的批准主要基于 I/II 期 HM-EMSI-101 研究的结果。ORR达到62%，疾病控制率为91%。在获得缓解的 76 名患者中，32 名处于数据收集截止日期（2015/6）。/30） 仍然有效。与治疗相关的主要不良反应包括腹泻、恶心、皮疹、和皮肤瘙痒。也正是基于这一结果，FDA 于 2015 年 12 月 21 日授予了突破性药物指定。 2016 年 10 月 1 日，韩国中央日报报道称，731 人中有 3 人（0.4%）服用了该药曾发生严重异常皮肤溃疡反应，其中一名65岁男性患者和一名57岁女性患者死亡。基于此背景，德国制药巨头勃林格殷格翰宣布将在全球（韩国和中国除外）开发和商业化第三代EGFR靶向疗法（/），化学授权还给韩美制药有限公司。在中国（包括香港和澳门）的研发、生产和销售权属于再鼎医药。2015 年 11 月 23 日，

4、阿维替尼 ()

阿维替尼（）是中国开发的第三代TKI。临床前数据显示，一线TKI可在耐药后发挥作用。目前正在进行临床研究。2016年ESMO大会口头报告了初步结果。该试验是第三代EGFR-TKI新药阿维替尼()在人体中的首次临床试验。入组标准是对第一代TKI耐药的患者将接受阿维替尼的爬坡试验。剂量范围从 50 mg qd 到 qd。初步研究结果表明，在有效剂量范围内，总体客观有效率为38.2%，对突变阳性患者的客观有效率为62%，总体有效率非常好。该药的研发充分表明，我国肺癌研究已开始走向世界前列，意义重大。阿维替尼的主要不良反应为腹泻（44%）、皮疹（20%）、瘙痒（16%），腹泻和皮疹的发生频率呈剂量依赖性增加。

总结

EGFR突变是EGFR-TKI耐药的主要原因。将会有越来越多的研究和药物开发针对这一目标。目前，国内已出现近十种同类产品。同时，除其他耐药机制外，还应加快研究，如MET通路的研发，鼓励患者参与临床试验，靶向治疗后可使用铂类化疗。药物。在临床肿瘤学研究人员、制药研发公司、患者及其家属的共同努力下，我们希望为提高肺癌患者的总体生存率提供更多的治疗策略。正如吴一龙教授所说，“让肺癌成为慢性病，就像高血压、糖尿病一样，