阿帕替尼1.阿帕替尼治疗二线化疗失败后晚期卵巢癌

目前卵巢癌的治疗方法非常有限。手术和化疗是主要的治疗手段。近年来，针对PARP抑制剂的研究在靶向方面成为热点。此外，还有一类靶向药物，适用于绝大多数卵巢癌患者，其使用适应症多种多样，这就是靶向抗血管药物。

一、阿帕替尼

1.阿帕替尼单药治疗6例晚期难治性卵巢癌，DCR为50%

天津医科大学第二医院收治了6例常规治疗失败的晚期卵巢癌患者。经过手术和化疗等常规治疗后，通过影像学检查评估疾病进展。患者的基本情况如下。

6例患者的初始剂量均为全部/次，1次/d，2例患者应用2周后无严重不良反应（Ⅲ/IV度），调整为维持剂量/次，1次/d；2例患者血压较前升高，出现Ⅱ～Ⅲ型手足综合征，每次维持，1次/d；体质虚弱者2例，每次给药，1次/d；维持治疗。

结果显示CR为0例，PR为2例，SD为1例，PD为3例。ORR为33%（2/6），DCR为50%（3/6）。其中仅有1例患者服药半个月后肝脏病变减少20%。口服靶向服药1个月后，肝脏病灶较治疗前减少40%，疗效评价为PR，也显示了JNJ-372治疗的惊喜效果。

2.阿帕替尼单药三线治疗晚期卵巢癌，DCR为47.1%

上图以海报的形式展示了阿帕替尼治疗二线化疗失败后晚期卵巢癌的研究。本研究由上海长海医院余超钦教授领导，是一项单臂、开放、前瞻性研究，旨在评估甲磺酸阿帕替尼治疗二线化疗失败的晚期上皮性卵巢癌的疗效和安全性。该研究招募了 20 名患者，可以评估 17 名患者。患者口服阿帕替尼或阿帕替尼，每天一次，28天为一个周期，三个周期后评价疗效

结果显示，6名患者（35.3%）和2名患者（11.8%）分别达到部分缓解（PR）和稳定（SD）。ORR 和 DCR 分别为 35.3% 和 47.1%。阿帕替尼（ORR，30%；DCR，30%）和（ORR，42.8%；DCR，71.4%）剂量的疗效没有显着差异。最常见的 AE 包括高血压 (70.6%)、手足综合征 (52.9%) 和口腔黏膜损伤 (35.3%)。

3.：阿帕替尼+依托泊苷治疗铂类耐药/难治性卵巢癌，ORR为54%

这是一项前瞻性、单臂、II 期临床试验。中大研究团队于2016年10月10日至2017年11月9日招募了35名铂类耐药/难治性卵巢癌患者，给予“阿帕替尼（起始1/d，持续用药）+依托泊苷（1/d，每疗程前14天）”治疗）/21d”。

截至2017年12月31日，20例（57%）已停药，15例（43%）仍在治疗中。ORR 为 54%（95% CI 36.6-71.2）。最常见的 3/4 级不良反应是中性粒细胞减少症（17 例，50%））、疲劳（ 11例，32%），贫血（10例，29%）和粘膜炎（8例，24%）等。其中2例需要住院治疗（1例因贫血和厌食，1例因进展性腹水引起通过它）。没有与治疗相关的死亡。

该研究初步证实阿帕替尼联合依托泊苷治疗铂类耐药/难治性卵巢癌有效，且副作用可控。目前，相关的III期临床试验也已获批。

二、贝伐单抗1.FDA批准贝伐单抗联合卡铂+紫杉醇用于ⅢB、ⅢC、Ⅳ期卵巢癌一线治疗

在GOG-0218研究中，III期或IV期肿瘤缩小手术患者被分为三组：A组为单纯化疗，维持治疗也为安慰剂；B组是贝伐单抗+化疗，维持治疗是安慰剂；C组为贝伐珠单抗联合化疗，贝伐珠单抗维持治疗。结果显示，三组中，贝伐珠单抗联合化疗+贝伐珠单抗维持治疗组较其他两组均提高了PFS和OS，中位PFS达到14. 1个月无复发。OS达到39.7个月，虽然有延长，但无统计学差异。因此，当患者在晚期细胞减灭手术后接受化疗时，

2. 指南补充推荐贝伐珠单抗维持治疗

2016年FDA批准贝伐珠单抗联合化疗治疗铂敏感卵巢癌，指南补充了贝伐珠单抗维持治疗的推荐。

所有这些都基于 III 期试验和 III 期 GOG-213 试验。在试验中，贝伐单抗+卡铂+吉西他滨与卡铂+吉西他滨相比，中位PFS显着延长。在 GOG-213 试验中，贝伐珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇的中位 OS 明显长于卡铂 + 紫杉醇。

3. FDA 批准贝伐单抗和紫杉醇 + 卡铂或吉西他滨 + 卡铂序贯贝伐单抗维持治疗铂敏感复发患者。

在该研究中，对铂类化疗敏感但随后复发的患者被随机分配到贝伐珠单抗联合化疗组或单独化疗。结果显示，PFS联合组明显改善，分别为12.4：8.4个月。ORR 为 78%：57%。

4.FDA批准贝伐珠单抗联合紫杉醇+脂质体阿霉素或拓扑替康治疗至少接受过二线化疗并复发的铂类耐药患者。

在这项研究中，之前铂类化疗复发的患者被分配到贝伐单抗联合化疗（紫杉醇 + 阿霉素/拓扑替康）或单独化疗。结果显示，化疗中加入单克隆抗体能显着提高PFS，两组6.8：3.4个月。操作系统为16.6:13.3个月。

5.：铂类联合贝伐珠单抗治疗初诊卵巢癌，仅高危人群OS受益

这是一项国际性、3 期、开放、随机试验。入组对象为新诊断的早期高危（FIGO I-IIa，3级或透明细胞癌）或晚期（FIGO IIb-IV期）卵巢癌患者，随机分配至标准化疗组（6个周期：卡铂[ AUC 5 or 6] 3周治疗，紫杉醇/m²)按1:1比例或相同化疗方案+贝伐单抗7.5mg/kg/3周，贝伐单抗与化疗同时给予，随后12保养治疗。

试验共纳入1528名受试者，随机分为化疗组（n=764）和化疗+贝伐珠单抗组（n=764）。贝伐珠单抗组OS）无获益（标准化疗组的RMST为44.6个月[95% CI 43.2–45.9] vs 贝伐珠单抗组45. 5月[44.@ >2~46.7]，p=0.85）。

在预设的502个高危亚组中进行探索性分析，两组（标准化疗组RMST 34.5月）、贝伐珠单抗组39.3月的OS有显着差异p=0.03）。

但在非高危组中，两组（标准化疗组 RMST 49.7 个月 [95% CI 48.3-51.1] , 48.[47.0–49.9] p=0.20）. 更新分析显示，有两组之间的 PFS 没有差异。

6.K药+贝伐单抗+环磷酰胺治疗铂类耐药，控制率95%

该研究共招募了 40 名患者，均为晚期或复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，对铂类耐药或拒绝铂类治疗。中位年龄为62岁（范围40-88)。过去接受治疗的患者中位数为3.2行，仅14例（35%）和5例（1 2.) @>5%) 之前接受过贝伐单抗或环磷酰胺治疗。

其中，33例（82.5%）为高级别浆液性，2例（5%）为低浆液性，2例（5%）透明细胞，2例（5%）透明细胞和浆液性混合性和 1 例 (2.5%) 子宫内膜样。治疗方案为：K药+15mg/kg贝伐珠单抗（每三周一次），加上每天口服50mg环磷酰胺，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。试验的研究目标包括安全性、临床疗效（CR、PR、SD）、缓解率、PFS、生活质量等。

目前，仍有11名患者在接受治疗。

结果显示，6个月或8个治疗后，疾病控制率达到62%，总中位随访时间为14.7个月，16（40%）名患者达到PR，22名（55%）的患者达到 SD，只有 2 例 (5%) 出现疾病进展。

疾病总控制率达到95%，总缓解率达到40%！并且超过 77% 的患者的肿瘤大小从基线开始减小。

在所有患者中，铂敏感和不敏感患者的 6 个月无进展生存率 (PFS) 分别为 100% 和 59%（P =0.024)。此外，该方案的安全性和耐受性一样好。最常见的不良事件 (Ae) 是疲劳、高血压、腹泻、恶心、呕吐等。

7.贝伐单抗联合生育三烯酚治疗铂类耐药，控制率为70%

抑制恶性细胞增殖和侵袭。生育三烯酚还能抑制VEGF，抑制内皮细胞的增殖，从而抑制肿瘤新生血管的形成。因此，理论上可以预期与贝伐单抗联合的相加效应。本II期研究旨在探讨贝伐单抗联合生育三烯酚治疗铂类耐药卵巢癌患者的有效性和安全性。

这是一项开放的、单臂 II 期试验，包括 23 名经组织学证实为卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者。

患者的基线特征如下图所示。大多数患者为III期卵巢癌，病理以浆液性为主，既往化疗方案中位数4.0，所有患者均为铂类耐药，半数以上患者既往接受过贝伐珠单抗治疗。治疗周期的中位数为 6 个，20% 的患者已接受治疗超过 12 个月。

23例患者中可评价20例，疾病控制率为70%（14/20）.

中位 PFS 为 6. 9 个月，20% 的患者存活一年以上没有进展。中位 OS 为 10.9 个月，25% 的患者存活一年。之前接受过贝伐珠单抗治疗的患者与未接受过贝伐珠单抗治疗的患者之间的 PFS 或 OS 没有显着差异。

8.尼拉帕利+贝伐珠单抗对比尼拉帕利治疗铂敏感复发性卵巢癌，PFS翻倍

报道了一项针对铂敏感复发性卵巢癌的 +BEV 联合治疗的单药随机对照研究 ()，无论先前的治疗次数如何。在这项随机、开放的 2 期临床研究中，纳入的患者是具有可测量或可评估病变的高级别浆液性或子宫内膜样病变。按1:1随机分为两组，单药组口服拉帕尼，qd，联合治疗组口服 qd+静脉BEV 15mg/kg q3w，直至病情进展。

97名患者参加了试验，48名在单药组，49名在联合治疗组。

联合治疗显着改善 PFS：中位 PFS 为 11.9 个月 vs 5.5 个月，分层因子调整后的风险比 (HR) 为 0.35.95% 置信区间（ CI) 是 0.21-0.57，P<0.001。

三、. 单药治疗卵巢癌，PFS明显改善，OS无显着差异。

由于3期研究的数据结果等原因，阿斯利康撤回了西地尼布()在欧洲寻求批准用于治疗某些卵巢癌患者的上市申请，并表示专注于西地尼布与其他药物的联合用药研究. 最新研究表明，与单药奥拉帕尼相比，奥拉帕尼联合西地尼布可提高铂类敏感卵巢癌患者的无进展生存期和客观缓解率。

2. 联合奥拉帕利改善非 BRAC 突变患者的 PFS 和 OS

这项随机、开放标签的 II 期研究包括 2011 年 10 月至 2013 年 6 月的 90 名患者，受试者涵盖美国的 9 个学术中心。数据截止日期为2016年12月21日，中位随访时间为46个月。

研究对象为经组织病理学诊断的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者，或具有有害生殖系/2突变的铂敏感复发性卵巢癌患者。

将受试者随机分为奥拉帕尼胶囊/每日两次（奥拉帕尼单次使用组），或西地尼布胶囊30mg/每日一次，或奥拉帕尼胶囊/每日两次（西地尼布）/奥拉帕利联合组）直至疾病进展。

最新结果表明，西地尼布/奥拉帕尼联合组的中位PFS仍显着长于奥拉帕尼单组（16.5 vs.8.2个月，HR 0. 50；P=0.007)。

基于BRCA突变状态的分层分析显示，联合治疗显着改善状态未知或野生型患者的PFS（23.7 vs 5.7个月，P=0.00< @2)和OS(37.8 vs 23.0个月，P=0.047)，但总研究的OS无显着差异人口（4 4.2 vs 33.3 个月，HR 0.64；p=0.11)。

两组突变患者的 PFS 和 OS 相似。西地尼布/奥拉帕尼联合治疗组最常见的 3/4 级不良事件仍然是疲劳、腹泻和高血压。

3.PARP耐药了怎么办？奥拉帕利联合西地尼布显示疗效

本研究是一项 II 期试验，旨在评估奥拉帕尼联合西地尼布治疗 PARP 抑制剂耐药进展患者的疗效。该研究包括 34 名患者，分为三组：i) (PS) 后铂敏感性，n = 11，ii) (PR) 后铂耐药，n = 10 和 iii) 进展后再次受化疗启发的探索性队列，n =13 (PE)。

患者接受 BID 片剂和西地尼布 20 mg QD，直至出现进展或出现不可接受的毒性。每 8 周进行一次 CT 扫描。在 9/11 PS、8/10 PR 和 7/13 PE 患者中发现 /2 突变。

结果显示，16周PFS为：PS为54.5%，PR为50%，PE为36%。

1年OS率PS为81.8%，PR为64.8%，PE为39.1%。

疾病控制率为64.7%，部分缓解4例（PR组2例，PE组2例），病情稳定18例。

主要相关不良事件为贫血、高血压、腹泻和疲劳，3级