奈达尼可增强标准化疗药物的抗肿瘤效果

与其他类型的乳腺癌相比，tnbc的侵袭性更强，远处复发的风险更高。由于缺乏确定的治疗靶点，很难开发新的tnbc靶向药物。Stat3的激活与多种恶性肿瘤有关，包括乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、前列腺癌、胰腺癌和脑癌。Stat3在大多数乳腺癌中高度表达和激活，尤其是在tnbc中。p-stat3的高水平与浸润性乳腺癌患者病情恶化有关。在这项研究中，我们发现shp-1的水平在大多数肿瘤中下调，这与p-stat3的高表达有关。此外，还发现shp-1转录水平与tnbc患者更好的无复发生存率有关。显然，shp-1/p-stat3信号转导轴可能是tnbc患者潜在的治疗靶点和临床预后指标。我们的发现表明，Nidanib对stat3通路的调节为其在tnbc治疗中的应用提供了理论基础。Nidaphnib可以增强标准化疗药物的抗肿瘤效果。我们发现Nidaphnib可以有效阻断stat3的激活，从而导致许多与癌症生存和增殖相关的蛋白被抑制。在体外实验和临床前tnbc异种移植模型中，我们发现stat3抑制与nitdanib诱导的shp-1激活有关。

阻断shp-1降低了被抑制的n-整合的stat3效应，这进一步证明shp-1是被抑制的stat3的关键调节因子。我们还发现，在表达shp-1突变克隆的细胞中，Nidanib没有进一步增加shp-1的活性，并且这些细胞对Nidanib介导的p-stat3的抑制不敏感，这表明Nidanib通过调节shp-1的自抑制来抑制shp-3的激活。因此，shp-1/p-stat3通路可能是预测nidab应答的关键靶点。有许多关于ptps调节stat3通路的报道，包括shp-1、shp-2和pten。奈达尼治疗对pten或shp-2无明显影响，但抑制jak2(tyr1007/1008)和src(tyr416)的磷酸化。已知shp-1直接结合jak2激酶并诱导其去磷酸化和抑制。

此外，nidab是一种多靶点血管激酶抑制剂，可抑制pdgfr、fgfr、vegfr、src等非受体酪氨酸激酶。15由于pdgf通过激活src诱导jak2-stat3通路，Nidanib可能通过直接抑制pdgf和src来抑制jak2。一系列证据表明，二甲双胍在多种人类肿瘤异种移植模型中发挥了有效的抗肿瘤作用，包括非小细胞肺癌、肝癌、肾癌、结肠癌、卵巢癌、胰腺导管腺癌和前列腺癌。奈达尼可以增强标准化疗药物的抗肿瘤效果。我们之前的研究表明，nidab诱导的肝癌细胞凋亡与其通过shp-1/p-stat3途径的抗血管激酶活性无关。

致癌stat3活性有多种策略，使用许多指定的试剂或天然化合物(如jak抑制剂)或直接阻断功能性stat3二聚化(通过sh2结构域)的小分子。我们发现多血管激酶抑制剂索拉非尼可以作为shp-1的直接增强剂，这证明了shp-1/p-stat3策略的概念。我们的发现进一步证实了这一点。regorafenib的化学结构与索拉非尼非常相似，只是索拉非尼基团上有氟取代基，44也可以直接提高shp-1的活性。因此，我们生产了一系列不具有血管激酶(vegfr/pdgfr)抑制活性的索拉非尼衍生物，并将其归类为shp-1激动剂。我们已经证明shp-1激动剂sc-43对tnbc细胞有效。

除了Nidanib，已经过临床前测试的shp-1增强剂还包括索拉非尼类似物(sc类似物，如sc-1、sc-49、sc-60、sc-78和sc-43)、dovitinib和obatoclax类似物。有趣的是，奈达尼的化学结构不同于索拉非尼、雷戈拉非尼及其衍生物。在未来，

Nidaphnib可以增强标准化疗药物的抗肿瘤效果。结论Nidaphnib通过直接解除shp-1的自抑制活性激活shp-1，并通过shp-1依赖性p-stat3抑制活性显著诱导tnbc细胞凋亡。我们的研究结果提供了对奈达非尼驱动调节的分子机制的更好理解，并确定shp-1/p-stat3通路作为奈达非尼反应的预测因子，这可以最大化tnbc治疗的临床益处。然而，进一步研究奈达尼通过破坏shp-1自身抑制抑制p-stat3信号转导的机制，可能有助于开发新的肿瘤细胞靶向治疗。一盒奈达尼多少钱？哪里可以买到奈达尼？一个盒子能放多久？