化疗难治性晚期肺癌有着的单剂量反应率是多少？

吉非替尼和厄洛替尼的临床开发遵循细胞毒性模型。海外医疗机构爱诺康获悉，这两种药物在化疗难治性晚期肺癌中同样具有同样低但非常精确的单剂量反应率（10%-15%）。事实上，基于这些令人印象深刻的反应以及以生存为终点的正式 II 期试验的结果，吉非替尼获得了美国的加速批准。

随后，这两种药物的制造商在化疗难治性晚期肺癌中进行了 III 期临床试验，但没想到筛查出 EGFR 突变状态的患者（公平地说，这些实验在发现肺癌 EGFR 突变之前就开始了） . , 但可能已经在补充研究中考虑过）。

国外医疗机构获悉，厄洛替尼在2004年获批是基于略优于安慰剂的生存优势（BR.21试验），而吉非替尼在同一组患者中未能得到证实。生存优势。这种结果差异令人惊讶，因为这两种药物具有高度相似的化学结构和生物学特性。也许这两项试验之间的重要区别在于药物的剂量。厄洛替尼被给予大的耐受剂量，皮疹和腹泻的频率非常高。这两种副作用被认为是EGFR抑制剂作用于“靶点”的结果，因为EGFR在皮肤和胃肠道上皮细胞中高表达。相反，吉非替尼的剂量略低以减少这些毒性，

在单药治疗化疗难治性患者的平行 III 期试验中，研究了吉非替尼和厄洛替尼用于晚期肺癌的早期治疗，以确定当三种药物联合使用时它们是否有效。提高标准双重化疗（卡铂/紫杉醇或吉西他滨/顺铂）的效率。这些试验招募了 3000 多名患者，称为 -1、-2（吉非替尼和吉西他滨/顺铂或卡铂/紫杉醇）和（厄洛替尼和卡铂/紫杉醇）。

这两种 EGFR 抑制剂所展示的明确的单药有效性让肿瘤研究界非常兴奋。然而，这两项试验出人意料地失败了——没有一种药物被证明比单独化疗更好。EGFR突变仅存在于10%~15%的患者（即可能受益的患者）中，这为上述实验提供了合乎逻辑的解释。由于EGFR突变的肿瘤患者的临床疗效会被无EGFR突变的患者削弱，因此无EGFR突变的肿瘤患者从化疗中获益更多。

EGFR突变的发现和这些临床试验的结果是癌症靶向治疗史上的一个重要时刻，不仅因为这些药物在肺癌治疗中的重要作用，还因为决定了应引导治疗筛选的 EGFR 基因型。错误。也许令人震惊的错误来自对BR.21试验中接受治疗的患者的回顾性分析，该分析得出的结论是EGFR突变并不能预测生存优势（单变量分析中EGFR基因扩增仅与生存相关）。这个结论令人担忧，因为实验中不到30%的患者的活检组织已经分析了EGFR突变，也有人质疑样本量是否足够。而且，作者用于检测 EGFR 突变的方法后来受到批评，因为这些患者报告的大量 EGFR 突变残基之前没有被其他人发现，他们对数千个肿瘤进行了测序。许多这些突变被怀疑是福尔马林固定活检的伪影。幸运的是，随着@近DNA突变检测的进步，大规模二代测序技术的使用已经基本消除了这种担忧。这些新平台现在用于临床测试。大规模二代测序技术的使用，基本消除了这种顾虑。这些新平台现在用于临床测试。大规模二代测序技术的使用，基本消除了这种顾虑。这些新平台现在用于临床测试。

由于亚洲大多数肺癌（约 30%）的 EGFR 突变呈阳性，因此亚洲的临床研究人员着手研究突变是否可以预测前瞻性试验中的临床益处。据海外医疗机构爱美康称，在这项所谓的研究中，吉非替尼在晚期EGFR突变阳性肺腺癌患者的一线治疗中明显优于标准双联化疗。反过来，使用吉非替尼的 EGFR 突变阴性患者会更糟，并从化疗中受益。而且，无论采用何种治疗方法，EGFR突变阳性患者的总体预后较好，这表明EGFR突变也是一种预后生物标志物。该试验成为正确设计（和执行）生物标志物驱动的临床试验的模型。虽然这种临床开发策略的原理在几年前已经在白血病的 BCR-AB.L、GIST 的 KIT 和乳腺癌的 HER2 中得到证实，但它超越了用于细胞毒性药物开发的几十年。多年的经验方法仍然非常困难。