奥希替尼精华 肺癌EGFR突变的一线治疗，一代耐药后该如何处理？

EGFR（表皮生长因子受体）基因突变在亚洲非小细胞肺癌患者中最为常见，中国非小细胞肺癌患者的突变率高达50%左右。

目前，EGFR靶向治疗领域正处于争霸阶段，但无论使用哪种一线药物，疾病进展都在所难免。

那么如何应对第一代EGFR-TKI耐药？今天就一起来看看吧。

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肺癌EGFR突变的一线治疗

首先我们来看看2020年5月刚刚更新的CSCO肺癌诊疗指南中对EGFR一线药物的推荐：

在证据级别，大家只需要记住，证据级别越少，证据级别越高。

可以看出，在一线治疗中，可用EGFR靶向抑制剂的数量已经达到5个，而今年5月底刚刚获批的二代药物达克替尼已经形成了6个的局面。毒品在同一个城市。

一、二、三代药有什么区别？

第一个出现的EGFR靶向药物是第一代药物，但其靶点没有牢固结合，容易被肿瘤细胞利用。

第二代EGFR-TKI药物研发思路是进一步促进药物与ErbB受体网络形成共价结合，从而不可逆地、完全阻断信号转导，从而带来持续、广谱的抗癌活性。

但是，无论是一代还是二代，最终都会出现获得性耐药。重要的分子机制是EGFR基因外显子20的突变。在此基础上，第三代EGFR-TKI诞生了。

尽管市场上有各种新药，但在临床实践中，第一代药物的单一应用仍然是最常见的情况，最终大多数患者会因耐药性导致疾病进展。

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确定疾病进展

耐药后，患者根据病情进展可分为3种类型：

1. 进展缓慢，肿瘤影像学扩大不超过20%，进展主要表现为原发病灶缓慢增大，患者无自觉临床症状。

此时可建议继续第一代TKI治疗，或根据患者情况增加治疗。该指南建议“进展缓慢的患者也应进行突变检测”。

2. 局部进展，表现为原发病灶局部进展控制良好，但出现新的寡灶，可在此基础上结合局部治疗（放疗、粒子治疗等）原计划。

3. 疫情进展，肿瘤快速生长，影像评价超过30%。这时，一般建议患者进行基因检测。如果突变为阴性，推荐含铂双药化疗；如果突变为阳性，推荐奥赛替尼或含铂双药化疗。如果发生颅脑进展，建议联合放疗。

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根据不同的基因突变状态

第一代EGFR-TKI耐药有一个过程。该药物不会突然对患者无效。因此，不必过于紧张寻找阻力。不要放弃目前使用的药物。密切关注。检查一次。

目前一代EGFR-TKI耐药机制主要包括以下几种：

1.突变

突变出现在大约 49%-63% 的获得性耐药患者的组织标本中，被认为是对第一代 TKI 产生耐药性的主要原因。

临床上已经检测到，一些晚期患者在接受TKI治疗前已经发生了突变，此类患者常合并或发生突变。这是第一代EGFR-TKI药物出现原发性耐药的一个原因，发生率低。占0.5%。

研究表明，对于有突变的患者，单独二线应用三代TKI奥希替尼可以获得10.1个月的PFS，远优于化疗的4.4个月，所以奥什提白刺是这些患者的二线标准治疗。

2.MET扩增：对于MET扩增水平高的患者，克唑替尼是一种替代治疗。

3.Her2 扩增：对应药物为阿法替尼、达克替尼和曲妥珠单抗。

4.KRAS激活突变：对应的药物有西美替尼、曲美替尼、贝美替尼。

5.BRAF 基因突变：。

6.激活突变：mTOR抑制剂。

7.PTEN 突变：依维莫司、雷帕霉素。

8. 转化为小细胞肺癌：小细胞肺癌的转化是第一代EGFR-TKI的一种比较少见的耐药机制。对于这部分患者，采用原发性SCLC-依托泊苷联合卡铂的经典方案。能给患者带来好处。

综上所述，我们可以得出结论，肺癌患者在使用第一代EGFR-TKI耐药后，建议再次进行基因检测，这对后续的治疗方案和药物选择具有决定性意义。

值得注意的是，以往EGFR阳性患者一般是先用第一代、第二代用药，耐药后再用第三代用药。然而，第三代 EGFR TKI 奥希替尼被纳入 2019 年 NCCN 指南的晚期 EGFR 敏感突变。推荐一线治疗作为一线治疗。我国目前的CSCO指南也推荐奥希替尼作为一线治疗。

奥希替尼的研究结果表明，一线使用奥希替尼治疗可使晚期EGFR敏感突变患者获得18.9个月的无进展生存期（PFS）获益，而传统的第一代EGFR TKI带来的PFS仅10.2个月，目前长期随访数据显示，奥希替尼治疗组的中位OS为38.6个月，为一线单药治疗EGFR突变阳性，OS超过3年的临床研究结果。

在肺癌脑转移防治方面，随着EGFR TKI治疗的普及，肺癌患者的生存时间得到显着提高，对脑转移的关注程度也有所提高。如何控制脑转移已成为必须面对的严峻问题。

奥希替尼的出现为脑转移患者带来了新的治疗选择。AURA系列研究表明，与传统治疗方案相比，奥希替尼可以显着提高脑转移患者的PFS。

在安全性方面，研究结果表明，与第一代EGFR TKI相比，奥希替尼的不良反应发生率更低，安全性更好。基于以上三个优势，NCCN指南将奥希替尼列为晚期EGFR敏感突变的一线治疗推荐。

总之，第一代EGFR-TKI耐药后有多种情况，没有一个单一的治疗方案适合所有患者。根据患者病情和分子病理特点，结​​合最新循证医学制定治疗方案，是肿瘤个体化治疗的精髓。

参考

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5. N、SN、O'Kane G 等人。J临床。2019;37(4):278-285.

6.N Engl J Med.2019 年 11 月 2 日1. doi: 10.1056/. [] 的电子版。

7. NCCN 非小细胞肺癌指南。