大部分肺癌靶向药，短短一两年的时间就会耐药！

“肺癌可以像慢性病一样吃药来控制。” 上海胸科医院的陆顺教授给了广大肺癌患者一个助力。

但现实是，大多数肺癌靶向药物在一两年内就会产生耐药性！

那么如何通过吃药来控制肺癌呢？科学家们正试图在奇迹中找到一种模式。以下3个真实世界的研究表明，确实有一群长期存活的晚期肺癌患者通过像慢性病一样吃药实现了肺癌的控制。

◎第一代ALK抑制剂紧随第二代，中位总生存期超过7年！

间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 融合基因突变是众所周知的“钻石突变”。肺癌中ALK基因融合突变的发生率相对较低，仅为3%～5%。虽然占比不大，但针对的是ALK突变。研究进展迅速，靶向药物层出不穷。

克唑替尼作为第一代ALK抑制剂，早在2012年就被批准用于ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗。III期1014研究表明，克唑替尼一线治疗的中位无进展生存期（PFS）为10.9个月。

随着二代ALK抑制剂的推出，ALK阳性患者一线治疗的生存数据不断刷新。以阿莱替尼为例，作为NCCN指南中ALK阳性患者的一线治疗，阿莱替尼一线治疗的中位PFS达到了前所未有的34.8个月（近3年） .

过去3年的一线PFS已经算了不起了，但日本有一个真实世界的研究更让我们吃惊。有一组患者先后使用了克唑替尼和阿莱替尼。这组患者的中位总生存时间超过7年！

术语解释：顺序是指在一个治疗周期后立即使用另一种治疗方法。在上述研究中，总生存期超过 7 年的患者在一线克唑替尼治疗失败后接受了艾乐替尼治疗。

在 2019 年世界肺癌大会 (WCLC) 上，来自日本的一位教授口头介绍了这项研究及其数据。WJOG研究如下：

在数据的最后，我们有 3 个发现刷新了我们的理解：

◆ 一线阿莱替尼组数据惊人，达到40.11个月，刷新了此前34.8个月的研究记录。

◆ 一线克唑替尼治疗组的中位OS为53.62（4年以上）个月，而阿莱替尼组的中位OS尚未达到！阿来替尼的 OS 有多长？我们拭目以待。

◆ 克唑替尼治疗失败后选择艾乐替尼的治疗组，这些患者的OS为88.44个月，总生存时间达到7.4年！

本研究收集的数据是2012年5月至2016年12月的真实世界数据。ALK抑制剂使ALK阳性非小细胞肺癌成为“慢性病”。

无独有偶，在第一代药物紧接着第二代药物的试验中，另一项真实世界的研究数据也为肺癌患者带来了惊人的长生存期。

这是来自法国的真实世界研究 (IFCT-1302)。克唑替尼耐药后连续使用第二代 ALK 抑制剂 的患者的中位总生存期 (OS) 也高达 7 年。许多！

在这项回顾性研究中，将对克唑替尼耐药的一线ALK阳性患者分为三组，分别给予最佳支持治疗、不使用二代ALK抑制剂和二代ALK抑制剂。（75% 的患者使用色瑞替尼）。我们可以看到，这些使用第二代 ALK 抑制剂的患者的中位总生存期（OS）达到了 89 个月，远远超过了五年生存期。

◎ EGFR二代药后三代药，亚洲人群中位治疗时间可达4年

EGFR靶向药物是EGFR阳性非小细胞肺癌患者的标准治疗方法。随着第三代药物奥希替尼的获批，EGFR靶向药物进入“同屋三代”时期。多种治疗药物的出现，让临床医生在制定治疗方案时有了比以往更多的选择。然而，对于如何选择能够让患者获得更长生存期的药物，科学家们进行了大量探索。

2018年10月19日，勃林格殷格翰公布了研究结果。一线EGFR阳性患者接受阿法替尼耐药后，检测阳性者继续接受奥希替尼治疗。本组患者的中位治疗时间（TOT）可达27.6个月，说明50%的患者可以坚持治疗27.6个月以上。这种治疗顺序可以有效延缓化疗，为患者带来持久的益处。

在2019年CSCO会议上，周才存教授报告了该研究的总生存期（OS）和最新的中位治疗时间（TOT）数据。

◆ 总体OS中位数为41.3个月，TOT中位数为28.1个月；2年生存率为80%；

◆ 在不同亚组患者中，奥希替尼与阿法替尼序贯治疗也显示出显着获益，尤其是外显子19突变患者亚组，中位OS​​为45. 7个月，中位TOT为30.6个月；

◆ 对亚洲患者亚组的分析发现，对于EGFR突变的亚洲非小细胞肺癌患者，阿法替尼继奥希替尼的中位TOT为46.7个月，近4年。

EGFR靶向药物在肺癌患者的治疗中不可避免地会产生耐药性。在一线阿法替尼取得进展后，奥希替尼的治疗序列将为亚洲患者带来长达4年的治疗时间。治疗的选择需要押注二代药物阿法替尼耐药后是否会出现突变。

◎ 治疗EGFR突变患者，生存时间超过6年

2019 ESMO大会正式公布了该研究的OS数据。结果显示，奥希替尼一线单药治疗EGFR突变患者的OS达到38.6个月，比第一代EGFR靶向治疗（38. 6 vs 3 1.8个月），这也是历史上最长的单药OS，甚至超过3年的临床研究成果。

此前，美国的一项研究数据显示，半数晚期非小细胞肺癌患者在接受奥希替尼治疗后的寿命超过6年！这是2018年9月奥地利对西替尼耐药后的回顾性研究报告。

中位随访13个月后的结果显示，63%的患者仍然存活，中位无进展生存期（PFS）8.4个月，即使用奥希替尼后的中位总生存期（ OS) 是 25.2 个月。值得注意的是，这些患者自诊断以来的中位 OS 为 71.9 个月，这表明超过一半的肺癌患者已经活了 6 年。

另一方面，76例患者在服用奥希替尼后病情进展，其中47例在耐药后继续使用奥希替尼，其中20例继续使用单药治疗，其余患者联合局部放疗，其他靶向药物或PD1等治疗。

◎ 总结

21世纪初，随着首个EGFR靶向药物吉非替尼的问世，肺癌迎来精准靶向治疗时代。目前，靶向治疗已成为晚期非小细胞肺癌患者最重要的全身治疗方法之一。以EGFR基因突变靶向治疗为例，虽然第一代EGFR靶向药物疗效极佳，但患者通常在9～14个月内出现疾病进展。肺癌患者会中断低毒高效的靶向治疗吗？不！从现实世界的研究数据可以看出，选择正确的治疗方案和靶向治疗可以为患者带来长期生存，大大提高了患者对癌症治疗的信心。

靶向药物的选择太多了，今天的这些研究告诉我们，靶向药物出现的先后顺序也很重要。应该一代接二代、三代，还是直接用三代？目前主要有两种观点：

一、治疗开始时，应使用PFS最长的药物；

二、 如果在治疗初期选择新一代EGFR\ALK抑制剂，如果出现耐药性，可能会给后续治疗带来困难。

针对第二种观点，有研究指出，不同的靶向药物在不同部位有各自的抑制能力。一线靶向药物耐药后，可积极开展基因检测。如果发现敏感位点发生突变，可以使用或与另一种A靶向药物联合使用，此外，还有机会重复使用上一代靶向药物，无限序列，使效益最大化。

，总有比困难更多的解决方案！