肺癌晚期EGFR阳性患者的“救命稻草”该怎么办吗？

自2017年在中国上市以来，奥希替尼已成为众多EGFR阳性晚期肺癌患者的“救命稻草”，因为它成功解决了第一代靶向耐药问题。作为EGFR阳性患者的二线治疗，不仅延长了患者的生存期，而且大大提高了患者的生活质量。当然，奥希替尼不会就此止步。有临床研究报告，奥希替尼在国际上的应用已进入一线临床实践。

在上一篇文章中，我们介绍了奥希替尼的一线使用：

紧接着，很多求知者会考虑，如果一线使用奥希替尼后又对奥希替尼产生耐药性怎么办？对于那些长期坚持与肺癌抗争的求友来说，这是一个不得不面对的严重问题。

今天我们就详细分析一下阻力机制，为大家解开这个疑惑。

1、奥西替尼一线治疗可抑制继发突变，且无转化为小细胞肺癌（SCLC）或肺鳞癌的风险

研究数据显示，如果一线使用具有EGFR靶点的第一代靶向药物，部分患者产生的耐药突变就是EGFR基因位点。此时，患者可以继续使用第三代药物奥希替尼进行治疗。奥希替尼二线耐药会在此基础上产生新的耐药突变，突变率约为20-40%。

下一代靶向药物能否继续重复使用？不确定！

因为这出现的基础是，如果这两个基因的突变位点在同一条染色体上，就是所谓的顺式构型，目前还没有靶向药物来对付。虽然细胞学检测已经证实它可以与EGFR蛋白药物爱必妥（）联合使用（）。但这种用药策略尚未进入临床阶段，药物的可得性和剂量存在一定的不确定性，存在一定的风险。

面对二线使用奥希替尼耐药的更复杂机制，患者还可能面临转化为小细胞肺癌（SCLC）或肺鳞癌（SqCC）的可能性。但目前奥希替尼一线用药研究资料中未见肺癌亚型转化的报道，未发生继发突变，说明奥希替尼一线药物具有一定优势，后续治疗抗性比较简单。一些。

2、一线使用奥西替尼，有机会使用靶向药物回收

2018 年欧洲肿瘤学会议报告了 91 名 EGFR 阳性肺癌患者。一线使用奥希替尼的耐药机制主要是MET基因扩增（占15%），EGFR基因突变占7%，突变占7%，HER2基因扩增占2%，ALK基因融合突变占1%，BRAF基因突变占3%，KRAS突变占3%，未发生突变，未发生肺癌亚型转化。

一线使用奥希替尼耐药后，若出现MET基因扩增，可将奥希替尼联合MET基因抑制剂进行治疗。如果发生突变，可以使用第一代靶向药物进行治疗。注：此时的突变与二线耐药突变不同，因为二线耐药突变一般与顺式突变共存，一线奥希替尼耐药没有突变，所以单发这时候就可以用回第一代靶向药物了。

这充分证明了一线奥希替尼的益处。不仅一线耐药机制比后线耐药机制相对简单，而且奥希替尼一线耐药后，如果有突变，患者的二线治疗可以继续使用第一代后在靶向药物方面，如果二线治疗失败，如果有突变，患者可以继续回到奥希替尼三线治疗。

3、系统治疗，不怕耐药

一线寻求者使用奥希替尼，可以避免耐药突变的发生，给靶向药物一个回收的机会。即使奥希替尼最终还是产生耐药性，其他靶向耐药靶点的药物仍然可以考虑。

上图为奥西替尼一线耐药后的治疗策略：

2018年，国内报道奥希替尼耐药联合克唑替尼（MET基因扩增靶向药物）治疗晚期非小细胞肺癌成功。研究也证实，如果奥希替尼对一线耐药，患者与该药联用可获得显着获益[4]。

数据或案例

患者接受奥希替尼耐药后，基因检测显示存在EGFR敏感突变，以及MET扩增（+），但没有突变。基因检测结果提示一代TKI联合克唑替尼可能有效，因此患者于2017年2月7日开始使用一代TKI联合克唑替尼治疗。联合治疗42天后，可获得患者的影像结果 明显好转！

当然，还有更多的方案等待科学家去探索，联合抗血管生成药物或联合化疗。免疫治疗目前对EGFR突变靶向耐药的患者组支持度不高，除非患者有更高的证据支持（如高PDL1表达、高TMB负载等）。

抗癌是一场持久战，耐药性在所难免。但是，可以灵活使用靶向药物来延缓耐药性的发生，或者在合适的时间使用合适的药物或组合来遏制癌细胞。相信随着科技的发展，新药的研发不断加快，非小细胞肺癌患者的长期生存将不再只是梦想。