EGFR突变的非小细胞肺癌患者，奥希尼的耐药机制

对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者，奥希替尼（商品名：）是大家耳熟能详的第三代EGFR靶向药物。

从2015年11月美国FDA批准到2017年3月国内批准，抗突变的奥希替尼解决了约50%的EGFR抑制剂耐药问题。

然而，肿瘤细胞在药物的攻击下仍在发生变异，新的耐药问题仍未解决。迄今为止，第四代靶向药物尚未开发成熟，如JBJ-04-125-02。

因此，面对奥希替尼耐药，下一步该怎么做一直是众多医学专家和患者关注的焦点。今天我们就对目前奥希替尼的耐药机制及相应的治疗方案进行总结分析，希望能给大家一些启发。

奥希替尼耐药后，首先建议患者进行第二次基因检测。

从目前的临床总结数据来看，奥希替尼的耐药机制主要包括：

1）EGFR依赖，如EGFR突变、扩增和缺失

2）EGFR-，例如绕过基因突变、组织学转化和表型变化。

此外，奥希替尼一线和二线药物的耐药机制不同，但总的来说，耐药后MET扩增和突变占最大比例，后续的治疗方案主要是克服这些两个基因突变。下面我们分别来看一下：

1. EGFR依赖突变

在EGFR依赖的耐药机制中，突变所占的比例最高，突变相对较少。

奥希替尼作为一线治疗时，突变频率为7%，是继MET扩增后第二常见的耐药机制。

1. 当患者有突变（主要是突变类型）时，

有以下几种类型及相应的治疗策略：

1）

阳、阳、反式构型（即不在同一条染色体上），可与一代、三代EGFR-TKI联合使用。

2）

阳、阳、顺式构型（即在同一条染色体上），目前的治疗方案是继续使用奥希替尼，同时联合贝伐单抗+布加替尼（一种ALK抑制剂），三药联合可能起关键作用.

3）

阳、阴（单突变），换回一代或二代EGFR-TKI，如吉非替尼、阿法替尼等。

如果患者长期使用第一代或第二代TKI靶向药物，在随访中可能会诱发继发突变。此时，患者也可以再次使用奥希替尼，实现长期获益的治疗模式。

2. 当患者是突变时

大多数 L718 突变患者不与 C797 突变共存，表明这些突变可能是由奥希替尼耐药独立引起的。这时候可以使用第一代或第二代EGFR-TKI。

3. G724 突变

当奥希替尼用作一线治疗时，也发现了突变介导的耐药性，但这种情况相对较少。对于这种突变，可以尝试二代EGFR-TKI治疗。

第二代药物在突变体中保留了激酶的亲和力。研究发现，阿法替尼在体外实验中可以成功克服奥希替尼介导的耐药性。

4. EGFR激活突变//三者同时检测

对于EGFR三重突变（EGFR激活突变//）介导的奥希替尼耐药，布加替尼和西妥昔单抗联合治疗方案在临床前研究中已被证明有效，可能成为一种新的治疗策略。此外，针对突变的第四代药物正在开发中。例如，西妥昔单抗的组合在小鼠模型中取得了疗效。

2 EGFR独立突变

在不依赖EGFR的耐药机制中，替代激活通路和下游通路信号异常占比最高。

1.MET 扩增：

MET扩增是替代途径激活获得性耐药的最常见机制，通过EGFR下游信号通路的持续激活导致奥希替尼耐药。

目前的治疗方法比较明确，使用奥希替尼联合MET抑制剂可以成功克服。

目前针对MET的靶向药物较多，如克唑替尼、卡博替尼()、沃利替尼、替波替尼()等，因此对奥希替尼耐药的患者应积极进行MET基因检测。

2.HER2 扩增：

如果检测到患者有HER2扩增，目前研究最多的是HER2单克隆抗体曲妥珠单抗+多西他赛的治疗。

3.RET融合：

如果检测到患者是RET融合，目前研究较多的是奥希替尼+BLU-667。

4.BRAF 突变：

如果在患者中检测到 BRAF 突变，目前最新的研究是 + ()。

以上四种治疗思路都是根据患者的二次突变或通路激活，给予靶向靶向治疗。

5.小细胞肺癌转化：

非小细胞肺癌向小细胞肺癌的转化也是奥希替尼耐药的原因之一。在这种情况下，小细胞肺癌的标准治疗方案之一通常是采用-EP方案（依托泊苷+顺铂）化疗。

最后，我将补充NCCN指南对奥希替尼耐药治疗的建议：

1.针对以下三类肺癌患者：

(1） 无症状进展；

（2）有症状的脑转移（配合脑转移治疗，如全脑放疗、培美曲塞、替莫唑胺、鞘内注射等）；

（3） 有症状的全身（颅外）孤立病变

NCCN 指南建议考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼。

2. 对于全身多灶性肺癌患者，指南推荐采用全身治疗（全身化疗）

总之，奥希替尼的耐药机制比较复杂，耐药后的治疗策略会更加个体化。奥希替尼治疗时，反复肿瘤活检和连续血浆基因分子分型，以明确耐药性。指导未来治疗的机制和关键步骤。

参考

1.2018 ESMO。不：。

2.2018 ESMO。不：。

3., A.,, S.,, R. 等。在EGFR-非细胞肺中。Br J 121, 725–737 (2019).

4.Adam J. 等人。和离线 EGFR- 肺 .2020

5. MJ、Hu H、HE 等。与-EGFR 相关的。临床研究 2015;21:3924-33.

6.Jia Y、Yun CH、Park E 等。EGFR() 和 EGFR() with-.. 2016;534(7605):129-132. doi: 1 0.1038/.

7. K 等人。在 EGFR 非细胞肺中使用抗 EGFR。2017 年 3 月 13 日；8：

8.Sai-Hong Ou,, Ali, etal.High MET fi as a to () that to. 肺。2016;-5002(16)-5.

9.Zhe Yang、Nong Yang、Ou 等。非细胞肺中的 EGFR。临床研究。

10.Puyu Shi, et al. 用于 MEK/ERK-Bim 和 Mcl-1 的 EGFR，Clin Res。2017 年 8 月 1.M

11.- A, et al. 非细胞肺中的双重 MET 和 ERBB ()。安。2017年10月1日；28(10):2451-2457.

12. NCCN 非小细胞肺癌指南。

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