肿瘤免疫联合疗法的联合治疗及多个免疫检查点抑制剂联用联用

近年来，肿瘤免疫治疗在临床应用中显示出显着疗效。但由于肿瘤免疫过程复杂，多种机制的共同作用影响免疫检查点抑制剂的疗效，单药治疗的反应率仍然较低。有很大的改进空间。此外，研究人员还发现，传统疗法如化学疗法和放射疗法具有免疫调节作用。因此，为了进一步提高患者对肿瘤免疫药物的适用性和受益率，缩短反应时间，加强对肿瘤症状/进展的临床控制，延长患者对药物的反应程度，研究人员广泛尝试了免疫联合治疗。期间。

益脉通特邀山东省肿瘤医院王哲海教授撰写文章，总结肿瘤免疫治疗联合化疗、放疗、抗血管生成药物等治疗方法及多种免疫检查点抑制剂联合应用的进展。

王哲海教授

主任医师、教授、研究员、硕士生导师

山东省肿瘤医院内科第三科副主任、主任

山东省抗癌协会化疗分会主席

山东省抗癌协会常务理事

山东省医学会常务委员

山东省医学会肿瘤化疗分会副理事长

中医师内科培训专家委员会常务委员

中华医学会肿瘤学分会常务委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）脑转移专家委员会委员

CSCO癌症营养治疗专家委员会委员

《中国癌症防治杂志》副主编

恶性肿瘤死亡率很高，严重危害国民健康。利用人体自身免疫系统治疗肿瘤的想法由来已久。尤其是近年来出现的免疫检查点抗体和CAR-T，在临床应用中显示出显着疗效。

一般来说，当体内发生肿瘤时，体内会产生抗肿瘤免疫回路[1]（图1），包括肿瘤细胞抗原释放、抗原呈递、T细胞活化和转运至肿瘤部位, 浸润肿瘤细胞识别和杀死肿瘤的步骤，每一个步骤都需要多种因素的参与和调控，同时机体应形成足够强且持续的反应循环，产生抗肿瘤免疫，才能有效杀死肿瘤细胞的作用；相反，当免疫系统无法产生有效的抗肿瘤免疫反应时，肿瘤就会继续生长，使病情加重。

图1 肿瘤免疫环示意图

肿瘤细胞中有很多机制可以避免免疫系统被杀死：在肿瘤免疫回路的第1-3步，可能存在肿瘤抗原的免疫原性差和抗原呈递细胞（树突状细胞）的抑制。成熟和阻碍T细胞活化等机制；在步骤4-5中，肿瘤可能阻碍T细胞转运和瘤内浸润；在步骤6-7中，肿瘤可能会干扰T细胞的免疫识别以避免被杀死[2]。

相应地，肿瘤细胞可以分为不同的免疫类型：

1、免疫沙漠型——肿瘤微环境缺乏免疫效应T细胞，无法对肿瘤发挥有效的免疫反应；2、免疫豁免型——虽然肿瘤细胞附近有足够多的效应T细胞，但T细胞被阻断在间质和肿瘤实质之间，无法渗透到效应部位产生杀伤作用；3、免疫炎症型-肿瘤实质富含大量CD4+/CD8+ T细胞，免疫呈递细胞和单核细胞表明肿瘤环境中已经存在强烈的炎症反应。但是由于免疫抑制的存在，抑制了T细胞对肿瘤的杀伤，所以这类免疫检查点抗体，如抗PD-1/PD-L1抗体等的使用。

由于肿瘤免疫过程复杂，多种机制共同作用影响免疫检查点药物（如PD-1/PD-L1抗体等）的疗效。因此，研究人员广泛尝试免疫联合疗法来研究多重免疫。联合用药的抗肿瘤疗效致力于提高患者对免疫药物的适用性和受益率，缩短反应时间，加强对肿瘤症状/进展的临床控制，延长患者对药物反应的程度和持续时间。

图2 肿瘤治疗中的免疫检查点抑制剂

传统疗法如化学疗法和放射疗法也具有免疫调节作用。例如，化疗可以诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡并释放肿瘤抗原。同时，化疗会干扰肿瘤细胞的免疫逃逸机制[4]（图3）；局部放疗不仅可以直接杀死肿瘤细胞，还可以让被辐射杀死的肿瘤细胞发挥“原位抗肿瘤疫苗”。

同时，放疗可以破坏肿瘤基质，增强免疫识别，可能促进非特异性免疫向获得性免疫的转化。此外，局部可以消除/缩小远处转移部位（非放射部位）的肿瘤（距离效应，）[5-8]（图4）。因此，近年来有研究团队提出“免疫结合立体定向放疗的概念（）”[5-8]，希望能控制肿瘤，提高疗效。

图 3 化疗药物的免疫调节作用

一种

乙

图4 放疗的免疫调节作用（A）和远距离作用（B）

基于肿瘤免疫治疗的现状，在研究人员的努力下，更优化的免疫治疗方案不断涌现，免疫治疗正在进入2.0时代。目前医学界的普遍共识是，免疫治疗的第一步是识别和准确筛查患者，让“无效”的人避免高昂的费用负担和副作用；同时，尝试药物联合治疗的策略。设计最佳疗法，追求最佳疗效。目前，免疫联合治疗策略包括单/多免疫检查点抗体联合、抗血管生成药物、小分子化疗、放疗等，相关研究数量可观[9-13]（图5）.

图5 计划中和正在进行中的免疫检查点抑制剂联合治疗临床试验分布示意图

1、免疫检查点抑制剂联合化疗

免疫检查点抑制剂联合化疗的策略是经典的肿瘤治疗策略。免疫检查点抑制剂研发之初，在化疗的基础上比较了它们的初期疗效。例如，临床I期研究012采用了三种含铂双药化疗方案的组合（鳞癌亚组：吉西他滨+；非鳞癌亚组：培美曲塞+顺铂；任何组织学类型：紫杉醇+碳水化合物铂） .

共纳入 56 名患者，ORR 为 46%，DCR 为 89%。在所有 26 名应答者中，4 名患者 (15%) 持续时间超过 3 年；在联合化疗与非小细胞肺癌（包括鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌）的一线治疗试验中，中位 PFS 为 6 个月（95% CI：4.8-< @8.3），中位 OS 为 19. 2 个月（95% CI：14.1- 23.8），3 年存活率可达25%，表1列出了部分临床II、III期试验。

表1 部分免疫检查点抑制剂联合化疗的II、III期临床试验

在021研究中，联合化疗作为一线治疗用于治疗非鳞状患者。联合化疗组有效率56.7%（化疗组31.7%），无进展生存期为19个月（化疗组<@8. 9 个月) [14] ; 189项研究表明，晚期患者一线联合化疗比单独化疗更有效，患者的无进展生存期和总生存期大大延长；

研究也表明，与贝伐珠单抗（抗血管生成抗体）加化疗相比，PD-L1抗体+贝伐珠单抗+化疗的三联疗法在晚期非鳞状患者（64%）VS的一线治疗中更有效48%），可将疾病进展和死亡风险降低38%（PFS <@8.3个月VS 6.8个月），有望提高患者生存率[15]（图6）; 研究表明，对于晚期肺鳞癌患者，在一线治疗中直接使用PD-L1抗体联合化疗（卡铂+紫杉醇）优于单独化疗，并且可以显着降低风险疾病进展或死亡 (PFS)。这些试验都表明，免疫检查点抗体联合化疗可以提高疗效，给患者带来很大的好处。

ITT-WT 的 PFS（B 组与 C 组）

ITT-WT 的初步 OS 结果（B 组与 C 组）

图6 三联疗法+贝伐单抗+化疗一线治疗晚期非鳞状细胞的验证

2、 多种免疫检查点抑制剂的组合

由于肿瘤逃逸机制复杂，涉及多个免疫检查点分子的异常表达，多种免疫检查点抑制剂联合治疗肿瘤成为临床治疗的不错选择。

例如-214研究中，对预后较差的晚期患者进行双重免疫检查点抗体（联合）治疗，有效率高达42%（ORR），9%的患者肿瘤消失；而传统靶向药物舒尼替尼的有效率仅为27%，1%的患者肿瘤消失。在012研究中，联合一线治疗也显示出良好的临床获益。PD-L1阳性肿瘤患者表现出高反应率和深度持续反应。可能性，并且双抗体药物更安全且耐受性良好；近期证据表明，IIIB/IV期（任何组织类型，晚期不化疗）联合治疗后，总体缓解率提高，无进展生存期延长，

表2列出了多种免疫检查点抑制剂在III期联合治疗中的部分临床试验。其中，-227研究——第一项在IO+IO取得阳性结果的III期研究表明，肿瘤突变频率（TMB）对于10mt/MB以上的患者，在第一项直接使用PD-1抗体——线治疗()联合CTLA-4抗体比化疗更有效。1年PFS率是化疗的3倍以上，客观缓解率是化疗的。近 2 次，免疫联合治疗组 68% 的患者在 1 年后继续缓解（图 7）.

表2 多种免疫检查点抑制剂联合治疗的部分III期临床试验

图7 227研究证实高TMB晚期免疫+免疫一线治疗疗效优于化疗

3、免疫检查点抑制剂联合靶向药物

靶向药物主要是指靶向肿瘤相关激酶及其他靶点的小分子药物，如阿昔替尼等。 研究表明，联合一线治疗55例肾癌患者，其中32例肿瘤明显缩小，其中有效率58%，11例患者无肿瘤进展，控制率为78%；联合乐伐替尼治疗晚期实体瘤（非小细胞肺癌、肾癌、子宫内膜癌和恶性等）有效率54%，控制率100%，肾癌有效率83%，肾癌有效率48%。

4、 免疫检查点抑制剂联合放疗

放疗联合PD-L1抗体单克隆抗体治疗晚期转移性实体瘤的I期研究显示，联合治疗整体耐受性良好；对-001的回顾性分析表明，接受过任何放疗的患者使用PD-1抗体治疗的效果优于非放疗组，生存时间翻倍。表3列出了一些免疫检查点抑制剂联合放疗的阳性报告[17]。

表3 部分免疫检查点抑制剂联合放疗的试验

除了以上几种联合策略外，还有其他类型的免疫联合治疗方法。例如，结合NTKR-214可以缩小72%的肿瘤（恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等）；联合 IDO 抑制剂治疗恶性黑色素瘤患者，客观有效率为 56%，但今年 4 月，/默斯克公司宣布：与单独使用 PD-1 抑制剂相比，联合治疗不能延长无进展期患者的生存期，总体生存期预计不会延长。

然而，免疫联合治疗仍有许多问题需要澄清。需要在具体的临床实践中权衡有效性和安全性，从而选择最佳的肿瘤治疗模式。

此外，需要进一步探讨的问题包括：给药顺序是直接联合用药还是序贯用药？如何确定用药顺序？同时，如何界定各种药物的剂量、给药间隔和时限？此外，对各类肿瘤的疗效评价标准也需要统一。

这里值得一提的是，与固化的传统临床III期试验设计相比，将Lung-MAP整合到一项大型试验中，研究联合治疗IV期肺癌患者的疗效（），可显着提高治疗效率。药物评价；012-扩展平行队列设计更灵活，值得临床试验工作者学习[18]（图8）；同时，根据现有数据，虽然联合治疗获益趋势明显,多药联合的安全性尚需进一步研究证实.因此,如何在具体的临床实践中权衡有效性和安全性,找到同时兼顾两者的给药方式、剂量范围和时间节点时间，也需要研究人员的注意。

图8 012-实验设计

参考：

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1<@8.