化疗药物联合治疗转移性肝癌患者的疗效和安全性阐述

作者刘子民，青岛大学医学院附属医院潘华正

原发性（简称肝细胞癌）是临床常见的消化系统恶性肿瘤。肝细胞癌是最常见的类型，在我国约占该类型的90%；其次是混合癌。

我国是肝癌高发国家，肝癌发病人数占全球肝癌总发病率的55%。绝大多数肝癌患者起病隐匿，早期诊断困难。大多数患者在诊断时已经局部晚期或有远处转移。手术切除率低，治疗以非手术治疗为主。

化疗在肝癌的非手术治疗中占有重要地位。主要方法是全身化疗和化疗相关的治疗，如肝动脉栓塞化疗。新一代细胞毒药物应用于临床后，肝癌的疗效显着提高，进一步推动了肝癌全身化疗的研究。近年来，分子靶向治疗的出现也为肝癌的治疗带来了希望。本文重点介绍近年来化疗药物联合治疗及化疗药物联合分子靶向药物治疗肝癌的研究进展。

化疗药物联合治疗

卡培他滨组合

研究 1 Shim 等人。回顾性分析178例HCC患者的资料，其中90%为IV期患者，并评价卡培他滨联合顺铂的疗效。

结果显示，总体反应率为19.7%，45.0%的患者肿瘤生长得到控制。疾病进展中位时间（TTP）2.8个月，中位总生存期（OS）10.5个月；血清 AFP <400 ng/ml，CLIP 评分≤2、单发结节性肝内肿瘤或残留肝内肿瘤合并肝外肿瘤疗效显着更高（P

研究表明，在不考虑肝外肿瘤状况的情况下，卡培他滨联合顺铂对单结节或无残留肝内肿瘤的HCC患者有一定疗效。

研究 2 Lee 等人。评价卡培他滨联合顺铂治疗转移性肝癌患者的疗效和安全性。研究纳入32例转移性肝癌患者，中位年龄53岁，口服卡培他滨2000 mg•m-2•d-1，连续服用2周后停药1周；顺铂 60 mg/m2、d1，每 3 周重复一次。

结果表明，总体反应率为6.3%，疾病控制率（DCR）为34.4%；中位TTP为2个月，中位OS​​为12.2个月；3/4级血液学不良反应包括血小板减少症（7.6%）、中性粒细胞减少症（4.3%）、（2.1%）；3 级/4 级非血液学不良反应包括转氨酶升高 (12.9%)、(3.2%)、粘膜炎 (3.2%) 和恶心 (3.2%）。

研究表明，卡培他滨联合顺铂化疗对一线治疗后转移性HCC患者具有轻度抗肿瘤作用，且不良反应可耐受。

吉西他滨联合铂

吉西他滨联合奥沙利铂采用此方案治疗肝癌21例，11例第一天服用吉西他滨1000 mg/m2，第二天服用奥沙利铂100 mg/m2（-1）；此外；10患者接受吉西他滨1500 mg/m2和奥沙利铂85 mg/m2（-2）。结果显示缓解率（RR）约为19%，疾病控制率（DCR）约为70% ，中位OS​​为10～11个月；化疗可耐受，主要不良反应为血小板减少；-2的不良反应比-1的严重。

吉西他滨联合顺铂 Uka K 等采用系统性吉西他滨化疗联合动脉内小剂量顺铂和 5-氟尿嘧啶 ( ) 方案对不可切除的 HCC 患者进行临床试验。

结果显示客观缓解率为57%；7例患者出现白细胞减少，其中6例出现中性粒细胞减少，1例出现血小板减少和贫血。该计划可能有治疗不可切除的晚期 HCC 的潜力，但也存在严重的血液学不良反应。

吉西他滨联合奥沙利铂和帕特使用该方案治疗HCC。结果显示，入组的26名患者中，1名PR，10名SD，9名PD。中位生存时间为196天，中位PFS为149天，1年生存率为40%；3 级不良反应为疲劳、中性粒细胞减少和血小板减少。研究表明，吉西他滨联合奥沙利铂和厄洛替尼治疗肝癌有效，但仍需大量临床数据。

计划

解放军第81医院（PLA）开展的III期临床研究（EACH），比较了亚洲晚期肝癌患者的方案和全身化疗。

共有371名局部晚期或转移性肝癌患者入组，随机接受（奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸）方案或多柔比星治疗。主要终点是 OS，次要终点包括 PFS、RR、DCR 和安全性。结果显示，本组和阿霉素组的OS分别为6.5个月和4.9个月（P=0.04），PFS为0.04），分别为@3.0个月和1.8个月（P=0.0003），客观缓解率为8.7 % 和 2.8，分别为 %(P=0.01），DCR 为 53.3% 和 32.6% (P

这项肝癌全身化疗的大规模临床试验是目前国际上规模最大、病例数最多的国际多中心随机对照研究。首次证明全身化疗对晚期肝癌患者有生存益处。

化疗联合分子靶向药物

化疗组合

贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子的重组人源化单克隆抗体。

贝伐珠单抗联合卡培他滨和奥沙利铂 Sun 研究贝伐单抗联合卡培他滨和奥沙利铂治疗晚期 HCC，即贝伐单抗 5 mg/kg，d1；奥沙利铂 130 mg/m2、d1；卡培他滨 825 mg/m2、d1~14, 21 d 为 1 个周期。结果显示，中位PFS6.8个月，中位OS​​9.8个月，20%的患者达到PR，DCR为77.5%。主要不良反应为周围神经损伤和疲劳。

研究表明，贝伐单抗联合卡培他滨和奥沙利铂治疗晚期 HCC 是有效且安全的。

贝伐珠单抗联合卡培他滨Hsu等给予45例组织学确诊或临床诊断晚期HCC患者贝伐珠单抗联合卡培他滨治疗3周，其中贝伐单抗7.5 mg/kg，1次/ d，d1；卡培他滨 800 mg，2 次/d，d1-14。总体反应率为 9%，DCR 为 52%；中位PFS2.7个月，OS5.9个月；患者没有 3/4 级血液学不良反应，治疗相关的 3/4 级非血液学不良反应包括腹泻（4%）、恶心（2%）、胃肠道出血（9%）和手足综合征（ 9%）。

研究表明，贝伐单抗联合卡培他滨治疗晚期 HCC 患者显示出良好的耐受性和中等的抗肿瘤作用。

吉西他滨联合奥沙利铂和贝伐珠单抗朱等人通过II期研究表明，吉西他滨联合奥沙利铂和贝伐珠单抗()对HCC患者具有明确的疗效和抗肿瘤作用。

经病理证实不可切除或转移性 HCC 的患者进入了试验。第 1 周期（14 天）：贝伐单抗 10 mg/kg 单独静脉内给药，第 1 天。周期 2（28 天）：静脉注射贝伐单抗 10 mg/kg，d1、15；吉西他滨 1000 mg/m2、奥沙利铂 85 mg/m2，d2、16。

结果显示，33名患者参加了试验，其中30名患者有效。客观缓解率为20%，27%的患者病情稳定；中位 OS 为 9.6 个月，PFS 为 5.3 个月；最常见的治疗相关 3/4 级不良反应包括白细胞减少症、中性粒细胞减少症、转氨酶短暂升高和疲劳。

荟萃分析方荟萃分析了2013年贝伐单抗治疗肝癌的8项临床试验，共300例患者。治疗选择包括单独使用贝伐单抗，或联合厄洛替尼、卡培他滨、卡培他滨和奥沙利铂，或吉西他滨和奥沙利铂。

5项临床试验报道，患者的中位PFS为5.3-9个月，中位OS​​为5.9~13.7个月，DCR为51.@ >1%~76.9%，肿瘤缓解率和部分缓解率约20%；3/4级不良反应包括转氨酶升高（13%）、疲劳（12%）、高血压（10%）、腹泻（8%）、中性粒细胞减少（5%），少数患者有肠道出血。

研究表明，贝伐单抗治疗晚期HCC有效，不良反应可耐受，但仍需III期临床研究进一步证实。

化疗组合

西妥昔单抗是一种嵌合 IgG1 单克隆抗体，其分子靶点是表皮生长因子受体。

A等招募了45名未经治疗的晚期HCC患者，接受西妥昔单抗治疗，初始剂量为400 mg/m2，随后每周一次250 mg/m2、；吉西他滨 1000 mg/m2、d1；奥沙利铂100 mg/m2、d2，每2周重复一次，直至病情进展、出现严重不良反应或患者拒绝。

结果显示有效率20%，40%的患者达到SD；PFS和OS分别4.7个月和9.5个月，1年生存率为40%；3/4 级 不良反应包括血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。研究表明，西妥昔单抗联合吉西他滨和奥沙利铂对预后较差的HCC患者有效，且不良反应可控。

化疗联合索拉非尼

索拉非尼是一种多靶点多激酶抑制剂，包括Raf激酶、VEGR-2、-3、、KIT和FLT-3，可抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成。

索拉非尼联合多柔比星评估了索拉非尼联合多柔比星治疗 18 例不可切除 HCC 患者的疗效。方案是索拉非尼 400 毫克，每天两次，从第 4 天开始；阿霉素 60 mg/m2、d1，每 21 天重复一次，共 6 个周期。停用阿霉素后，她继续每天两次服用索拉非尼 400 毫克。结果显示DCR为69%，3/4级药物相关不良反应为中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和腹泻。

索拉非尼联合卡培他滨和奥沙利铂 今年的 ASCO 年会报道了索拉非尼联合卡培他滨和奥沙利铂治疗晚期 HCC 的小样本单臂多中心研究。所有 51 例病例均已入组。对于 BCLC C 期患者。结果显示部分缓解率为16%，62%的患者肿瘤稳定8周以上，肿瘤进展中位时间5.29个月，中位PFS5.@ >26 个月，中位生存时间 11.73 个月。但仍需通过索拉非尼单药随机对照试验验证。