EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的临床证据是什么？

研究表明，在EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗中，标准EGFR-TKI（厄洛替尼或吉非替尼）10.2个月的中位无进展生存期（与PFS相比，奥希替尼组的中位PFS达到了前所未有的18.9个月。基于这项研究的结果，奥希替尼被批准用于一线治疗，越来越多的临床指南将其推荐为EGFR敏感突变的一线首选方案。在今年的ESMO年会上，该研究的OS结果即将公布，有望取得积极成果。从临床证据和临床实践两个方面，谈谈奥希替尼的一线治疗。

赵军教授，北京肿瘤医院胸腔肿瘤一科副主任，内科教研室主任，北京医学奖基金会肺癌青年委员会主席，中国抗肿瘤呼吸内镜分会委员。肿瘤学会、精准医学与肿瘤康复专业委员会常委、中国老年学会老年肿瘤学专业委员会委员、ASCO、CSCO委员、《癌症防治研究》编委、审稿人《中华临床肿瘤学杂志》，审稿人。

B. 教授，美国国家肺癌研究项目主任，综合癌症研究所肺癌临床研究项目主任，被认为是肺癌和泌尿生殖系统领域的顶级癌症专家之一肿瘤。他发表了250多篇文章和摘要，并参与了许多肺癌书籍章节的编辑。

近年来，越来越多的临床指南，如ESMO、JSMO和NCCN指南，推荐奥希替尼作为EGFR敏感突变的一线治疗。您如何看待这些建议？它背后的临床证据是什么？

ESMO、JSMO、NCCN等相关指南推荐奥希替尼作为EGFR敏感突变的一线治疗。其中，奥希替尼是NCCN指南推荐的唯一首选一线治疗药物。这是基于前瞻性随机临床研究。结果。该研究比较了一线奥希替尼和第一代 EGFR-TKI 的疗效。结果显示，两组的客观缓解率（ORR）分别约为80%和76%。最值得一提的是，奥希替尼组的中位 PFS 几乎翻了一番，达到 18.9 个月，而第一代 EGFR-TKI 的中位 PFS 已在之前的所有临床研究中得到证实。只有大约 10 个月。正是基于PFS的显着获益，各大指南相继推荐奥希替尼作为EGFR突变患者的首选一线治疗。此外，奥希替尼组不仅提高了疗效，而且观察到毒副作用显着降低。由于奥希替尼的高选择性，皮疹、腹泻等不良反应的发生率较低。

正如教授所说，选择奥希替尼作为EGFR突变患者一线治疗的依据之一是一项非常重要的研究，它比较了奥希替尼和第一代EGFR-TKI吉非替尼的疗效和安全性，以及厄洛替尼和厄洛替尼在EGFR敏感突变患者的一线治疗中。结果显示，奥希替尼组客观缓解率更高，PFS也显着延长，达到18.9个月。此外，奥希替尼在安全性方面也更具优势，其毒性明显低于第一代EGFR-TKI。目前，许多国际指南推荐奥希替尼作为EGFR突变患者的一线首选治疗药物。

美国EGFR突变患者的一线治疗现状如何？

在美国，大多数医生会遵循指南，推荐奥希替尼作为EGFR突变患者的一线治疗。当然，美国所有肿瘤学家都需要一些时间来认识和理解研究结果的重要性。然而，几乎所有了解该研究的美国肿瘤学家都选择奥希替尼作为一线治疗药物，而奥希替尼已被美国FDA批准用于一线治疗，并纳入医疗保险。据我所知，美国50%到60%的EGFR突变患者的一线治疗会使用奥希替尼。

在临床实践中，您会推荐哪些患者接受奥希替尼作为一线治疗？

在临床实践中，我通常推荐奥希替尼作为所有 EGFR 突变患者的一线治疗。

除了基于指南的建议外，还有哪些其他理由支持您一线使用奥希替尼？

临床实践中的治疗建议基于来自临床研究的循证医学证据。如果一种药物疗效更好、无进展生存期更长、延长总生存期的概率更大、毒性更低，我想医生自然会推荐它用于大多数患者的治疗，甚至是所有患者的治疗。（奥希替尼的最终OS结果将于今年发布）。

中国EGFR敏感突变的一线治疗现状如何？

奥希替尼目前在中国已获批二线治疗适应症，一线适应症即将获批。因此，虽然研究数据很好，但国内一线应用仍受到一定的限制。第二个原因是由于经济负担因素，部分患者没有选择奥希替尼作为一线治疗。随着医保的不断推进，尤其是一线适应症即将获批，奥希替尼将更广泛地应用于一线治疗。目前，第一代和第二代阿法替尼已经纳入医保，可能是大多数患者的选择。但不考虑经济因素，尤其是脑转移和脑膜转移患者，对药物毒性要求较低的患者，

研究进展后如何解读数据分析的意义？

研究一线治疗进展后对治疗数据进行分析，具有重要的临床实践意义，可指导临床医生选择方案。在接受厄洛替尼和吉非替尼治疗后出现疾病进展的患者中，通常假设有 50% 至 60% 的患者会发生突变并接受二线奥希替尼治疗，但在现实生活中，他们只能接受 72% 至 86% 的秒在线治疗患者会选择医生推荐的治疗方案。因此，值得我们关注的是，虽然我们认为奥希替尼应该常规用于突变患者，但临床试验在患者后续治疗分析中暴露了许多问题。在吉非替尼/厄洛替尼治疗组中，超过 15% 的患者在接受二线治疗前死亡。在数据截止分析时，14%的吉非替尼/厄洛替尼组有二线治疗方案未定，可能需要等待突变检测结果。在等待检测结果的同时，部分患者仍有因病情恶化而失去二线治疗的风险。因此，在临床实践中，部分医生可能会首先选择成本较低的一代EGFR-TKI作为一线治疗，计划在进展后发生突变后使用奥希替尼。这种策略纯粹是从经济角度出发的。考虑到，在现实世界的临床实践中，该程序使患者处于非常被动的境地。很多患者会失去二线治疗的机会，比如一线治疗进展迅速，无法获得肿瘤组织进行突变检测和检测。等待。我认为研究中吉非替尼/厄洛替尼组中的许多患者在一线进展后无法使用奥希替尼这一事实反映了现实世界的状况。因此，基于奥希替尼更高的有效率、更长的PFS以及OS可能带来的好处，我个人强烈推荐将其作为一线治疗。我不同意第一代 EGFR-TKI 序贯奥希替尼治疗模型。这个方案的经济优势，患者需要承担的风险太大了。s 更高的有效率、更长的 PFS 和 OS 可能的好处，我个人强烈推荐它作为一线治疗。我不同意第一代 EGFR-TKI 序贯奥希替尼治疗模型。这个方案的经济优势，患者需要承担的风险太大了。s 更高的有效率、更长的 PFS 和 OS 可能的好处，我个人强烈推荐它作为一线治疗。我不同意第一代 EGFR-TKI 序贯奥希替尼治疗模型。这个方案的经济优势，患者需要承担的风险太大了。

在研究中，研究人员仔细分析了一线治疗进展后患者的治疗情况。一些患者接受了化疗，不到一半的患者接受了突变检测。突变阳性患者可能会考虑接受奥希替尼治疗，但由于无法获得标本、疾病进展或死亡，部分患者已经失去了二线治疗的机会。在不考虑经济因素的情况下，更应该关注患者的长期生存，而长期生存获益是基于患者能够接受更多、更长期的治疗。PPO数据显示，奥希替尼组至PFS1、PFS2、首次接受随访治疗或死亡的中位时间明显优于第一代EGFR-TKI。虽然研究进展后的数据分析是随访治疗的随访报告，但这些接近真实世界的数据表明，一线使用奥希替尼将为更多患者带来生存获益。因此，无论经济因素如何，强烈推荐奥希替尼作为一线治疗。

该研究的 OS 结果预计将在今年的 ESMO 会议上公布。您对此有何期待？如果 OS 获得阳性结果，对临床实践有何意义？

初步随访数据分析显示OS有获益趋势，目前OS中期分析显示，奥希替尼组的获益存在统计学显着差异。但在第一次分析中，两组患者的死亡比例较低，大部分患者仍在接受一线治疗，并未出现进展。所以我期待今年秋天发布研究的 OS 结果。如果 OS 的研究取得了积极的结果，那么我认为指南将被改写，一线奥希替尼将从首选推荐更改为新的标准一线治疗。在肿瘤学史上，

研究的 OS 数据将在不久的将来公布。目前来看，早期的PFS数据和后期的PPO数据都表明，奥希替尼与第一代EGFR-TKI药物相比，呈现出持续生存获益的趋势，两组比较的HR值相对较小。换个角度看，好处非常明显。我坚信奥希替尼将在OS一线治疗中取得积极成果，对临床实践具有重要意义和影响。目前，达克替尼已获得阳性OS结果。如果奥希替尼能够进一步延长患者的OS，它可能会取代其他EGFR-TKI成为未来最重要的一线治疗选择之一。

奥希替尼联合化疗、抗血管生成等其他药物的前景如何？

奥希替尼联合其他治疗具有一定的前景。首先，奥希替尼耐受性良好，是联合治疗的理想药物选择。其次，进一步评估奥希替尼的耐药机制可以发现，只有不到20%的患者在进展后仍有EGFR敏感突变，80%的患者会激活其他信号通路，即患者接受奥希替尼治疗后，几乎可以抑制EGFR 信号通路。因此，非常有必要考虑奥希替尼联合其他药物治疗，进一步优化奥希替尼的疗效。

第三，化疗是最直接、最简单的联合策略。以往第一代EGFR-TKI联合化疗的研究表明，两药联用优于两药序贯治疗。在教授带领下的一项近50名患者的小型II期研究中，评估了厄洛替尼联合化疗的疗效。结果显示，患者的5年生存率超过30%，超过一半的患者表现出中枢神经系统。(CNS) 进展而非全身进展，最终患者因长期无法控制颅内病变而死于中枢神经系统进展。总体而言，EGFR突变晚期患者的5年生存率超过30%是一个非常好的结果。奥希替尼能有效阻止中枢神经系统的进展。目前，奥希替尼联合化疗的研究数据有限。相信将在今年底开展相关研究。

第四，也可以考虑将奥希替尼与其他药物联合治疗，进一步提高奥希替尼的疗效。研究表明，约40%的患者BCL2高表达（参与细胞凋亡）。即使用奥希替尼处理的 EGFR 敏感突变细胞发生凋亡，一些细胞可能会通过 BCL2 的高表达来抵抗治疗相关的细胞凋亡。. 目前开发的一些 BCL2 抑制剂可以杀死相关细胞，并可能提高奥希替尼的疗效。总的来说，未来会有很多有希望的研究，我很期待参与这些临床试验。

第一代EGFR-TKI、化疗和抗血管生成治疗的相关联合研究表明，联合治疗可以延长第一代EGFR-TKI的PFS。目前，奥希替尼在中国的应用经验相对较少。一线治疗是否采用联合治疗方案更好，国内应该有一些专家进行相关研究，但大部分研究主要针对耐药患者。奥希替尼可以与贝伐单抗或阿帕替尼、安罗替尼等国产药物联合使用吗？联合治疗真的能延长奥希替尼的PFS吗？由于该机制和 EGFR 途径之间的协同作用，这可能是可能的。