解决肝损伤难题可最大程度发挥肿瘤化疗优势(组图)

作者 许立功 复旦大学附属肿瘤医院 汤溪 复旦大学附属华东医院

半个世纪以来，癌症化疗取得了长足的进步，已成为治疗恶性肿瘤的主要方法之一。目前认为，癌症患者在整个治疗过程中接受化疗的概率约为60%。从癌症控制的整体来看，超过三分之一的成功抗肿瘤治疗应该归功于肿瘤化疗。然而，化疗药物对患者的药物特性已成为临床医生无法回避的棘手问题。本文综述了化疗患者及其治疗策略，并与读者分享。

药物性肝损伤——肿瘤化疗中的隐患

药物性肝损伤是指在应用治疗剂量的药物时，由于药物及其代谢产物的毒性或肝脏发生过敏反应而引起的疾病。药物性肝酶升高和药物性肝损伤是常见的临床现象，全球范围内药物性肝损伤的发生率为3%-9%。但大部分可引起肝损伤的药物在临床广泛应用后得到证实（IV期）。

化疗药物引起的肝损伤越来越受到关注。其中，轻者可引起患者肝功能异常；严重者可导致中毒性肝炎或爆炸。

药物性肝损伤治疗的主要原则是：①立即停止使用相关药物和可疑药物；②促进消除引起肝损害的药物和应用解毒剂；③应用抗炎、抗氧化和肝细胞保护剂；④应用免疫抑制剂⑤出现肝功能衰竭时可采用人工肝支持疗法或肝移植。

但肿瘤化疗药物引起的药物性肝损伤较为复杂，治疗也特别棘手。如果癌症患者停止化疗药物治疗，就意味着放弃对肿瘤生长的控制，后果不言而喻。

解决肝损伤问题，最大限度发挥肿瘤化疗优势

广谱有效的抗肿瘤药物常伴有药物性肝损伤。例如，基于5-(5-FU)和铂类抗肿瘤新药奥沙利铂的化疗方案在治疗结直肠癌方面取得了良好的效果，并已广泛应用于消化道肿瘤等实体瘤的治疗。肿瘤。但奥沙利铂引起的药物性肝损伤对患者化疗方案的顺利实施造成了诸多不利影响。研究表明，当肝转移患者使用含奥沙利铂的方案进行新辅助化疗时，患者肝组织病理检查显示肝窦损伤（）。这种变化可以表现为肝酶水平升高，尤其是标志物[总胆红素（TBIL）、γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）和碱性磷酸酶（AKP）水平异常的患者占所有治疗患者的近55%。研究人员认为，与奥沙利铂相关的血窦阻塞可能与相关的体征和症状有关。

综上所述，要利用奥沙利铂在抗肿瘤治疗中的广谱高效治疗优势和活力，必须解决其引起的药物性肝损伤问题。

化疗相关药物性肝损伤可防可治

临床医生逐渐对化疗相关的药物性肝损伤给予更多关注，相关的临床研究也在进行中。多项研究结果表明，腺苷甲硫氨酸（SAM）具有防治化疗相关药物性肝损伤的作用。

图1 50例化疗后肝损伤肿瘤患者口服SAM 400 mg bid，治疗1、2周测定肝功能相关指标

一项前瞻性研究评估了 SAM 对化疗相关药物性肝损伤的保护作用和安全性。研究共纳入50例因首次化疗引起肝损伤的患者，其中27例接受奥沙利铂化疗；12例采用CMF（+甲氨蝶呤+5-FU）方案，11例采用（+亚叶酸钙+5-FU）方案。研究结果证实，对上述患者给予bid可显着降低患者的转氨酶（AST）、转氨酶（ALT）和乳酸脱氢酶（LDH）水平（图1）。研究结果还表明SAM是有效 肝脏的保护作用在后续的化疗过程中持续存在，有效避免因转氨酶升高而导致的化疗延迟或药物代谢异常。

另一项回顾性研究包括 105 名在结直肠癌切除术后接受静脉化疗的患者。研究结果显示，与单纯化疗组相比，ALT、AST、γ-GT、γ-GT、TBIL水平显着降低（表1、表2）。此外，两组患者在化疗毒性发生率、化疗延迟、化疗药物剂量减少等方面也存在差异（表3、表4）。本研究结果表明补充SAM可有效预防肝结直肠癌切除术后Ⅳ方案辅助治疗引起的损伤；给予SAM的患者对化疗药物的耐受性更好。

图2 78例接受奥沙利铂化疗的结直肠癌患者，在接受或未接受口服mg bid治疗后评估化疗相关肝损伤

一项78例贝伐珠单抗联合（联合奥沙利铂）治疗转移性直肠癌患者的研究表明，治疗过程中加入bid可使患者的AST和ALT水平与对照组（贝伐珠单抗联合）单独的方案减少了约50%（图2）），进一步证实了SAM对化疗相关药物性肝损伤的防治具有显着作用。另外，值得注意的是本研究还发现SAM可以降低每个化疗周期中可以观察到的肝损伤水平[美国国家癌症研究所常见毒性标准（NCI-）3.0版]。