：免疫＋抗血管靶向药物的研究进展及应用

在临床实践中，尽管有PD-L1表达、TMB等一系列预测指标来指导免疫药物（-，ICIs）的使用，但ICIs单药治疗的反应率并不令人满意。

基础研究表明，ICIs+抗血管生成药物具有协同作用。抗血管生成靶向药物不仅可以抑制血管生成，而且对肿瘤免疫微环境也有显着的调节作用。

在动物模型中，安罗替尼显着增强免疫细胞浸润，并在与特异性阻断 PD-1/PD-L1 联合使用时显示出协同效益。抗VEGF/单克隆抗体（贝伐单抗/雷木单抗/阿帕替尼等）可通过抑制肿瘤血管生成和促进免疫细胞浸润来增强免疫治疗的抗癌效果。

基于上述发现，免疫+抗血管靶向药物联合治疗方案已经开始在一线/后线挑战多种癌症类型并取得了惊人的效果，尤其是在难治性肿瘤、化疗不耐受/耐药的情况下。化疗等。一种高质量的化疗替代品。

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后期：免疫+抗血管靶向联合方案多线攻击

多靶向抗血管生成药物是晚期患者的三线推荐药物。鉴于抗血管靶向药物与ICIs的协同作用，三线抗血管生成药物联合ICIs免疫治疗是否优于单药治疗？Yang 等人 进行的临床研究。包括 101 名接受三线安罗替尼 + ICIs 免疫治疗的晚期患者。结果：ORR：18.8%（均为 PR），DCR：79.2%，MPFS：6. 七月。

免疫+抗血管靶向联合方案在后期治疗中效果显着，作为化疗（-free）的一线/二线方案潜力巨大。免疫+抗血管靶向联合方案的一线/二线及后续线挑战先进的临床研究。展开，数据如表1所示。

表1：免疫+抗血管靶向联合方案的一线/二线及后期挑战数据

从表1可以看出：

安罗替尼+在晚期一线治疗中疗效显着，PD-L1表达、TMB等对临床获益几乎无影响。对于不携带EGFR/ALK/ROS1基因突变的晚期患者，除化疗外（特别是对化疗不耐受/对化疗耐药的患者），可考虑将安罗替尼+信迪利单抗联合治疗作为一线治疗。

免疫+抗血管靶向联合治疗晚期患者，一线用药疗效优于后期用药。

EGFR突变阳性晚期患者也可受益于免疫+抗血管靶向的联合治疗。

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MSS晚期结直肠癌免疫疗法的唯一剩余成果：瑞戈非尼+纳武单抗（研究）

2020年，ASCO发布-177研究结果，MSI-H/dMMR转移性结直肠癌（mCRC）迎来一线免疫治疗时代。然而，在光环背后需要注意的是，只有大约 5% 的 mCRC 患者是 MSI-H。对于大量的MSS mCRC患者，很多研究表明单药免疫治疗并没有带来生存获益！

瑞戈非尼 () 是 mCRC 的三线推荐药物。它可以通过阻断TIE2发挥显着的抗血管生成作用，同时可以通过调节巨噬细胞增强抗肿瘤免疫作用。鉴于瑞戈非尼与免疫药物的协同效应，免疫+抗血管靶向组合能否在MSS mCRC中实现突破，挑战传统经典化疗±贝伐单抗/西妥昔单抗？

该研究包括接受二线及以上标准治疗并接受瑞戈非尼+联合治疗的MSS mCRC患者。结果：ORR：33.3%，结直肠癌组（24例MSS+1例MSI-H）.9月1年PFS率为41.8%，1年OS率为68.0%。

在早期研究PD-1单抗联合或其他新药疗效有限的情况下，从分子角度逆转MSS mCRC免疫逃逸机制的药物，联合PD-L1单抗，落后一线研究失败，免疫+抗血管靶向联合方案（+）成为MSS mCRC免疫治疗的唯一成果！

尽管研究表明MSS mCRC患者也可从免疫治疗中获益，但免疫+抗血管靶向联合方案治疗MSS mCRC的疗效仍需更多检验。国产卡瑞珠单抗（200 mg q2w）+阿帕替尼（250-375 mg qd）联合治疗已治疗的MSS mCRC，结果：ORR：0%，D​​CR：22.2%，mPFS：1.83个月，治疗相关不良反应发生率为100%，研究以失败告终。 + () 挑战 MSS mCRC 研究正在进行中。

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不可切除/晚期肝癌：免疫+抗血管靶向联合方案带来生存获益

而挑战肝癌一线/二线治疗的三期临床试验也以失败告终。这给肝癌免疫治疗的进一步研究蒙上了阴影，尤其是在乐伐替尼、瑞戈非尼等新型靶向药物无法切除的情况下。/在晚期肝癌一线、二线治疗取得优异成绩的背景下。免疫+抗血管靶向的结合将带来转折，肝癌患者也有望从免疫治疗中受益。

本次研究中，实验组不可切除的肝细胞癌（HCC）患者（-Pugh A5-6）接受+贝伐珠单抗联合治疗，对照组接受索拉非尼治疗。结果：ORR：27. 3% VS 11.9%，mPFS：6.8个月VS 4.3个月，试验组mOS：19.2个月，中国亚组患者mOS：2< @4.0 个月，均明显优于对照组。

研究中，不可切除的HCC（-Pugh A5-6）一线/二线）患者接受了卡瑞珠单抗+阿帕替尼（250 mg qd）联合治疗，其中一线70例，二线120例.@一、二线结果对比：ORR：34.3% VS 22.5%，mPFS：5.7个月VS 5.May, 12月 OS 率：74.7% VS 68.2%。

对于晚期HCC和门静脉癌栓患者，袁等人的研究表明，卡瑞珠单抗+阿帕替尼的联合治疗可以使他们受益。结果：ORR：44.0%，DCR：75.0%，mOS：14.，mPFS：11.。亚组分析显示，门静脉分支癌栓患者的生存获益优于门静脉主干癌栓患者。

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三阴性乳腺癌（TNBC）：免疫+抗血管靶向联合方案为化疗提供了合理的替代方案

TNBC 具有高度侵袭性，化疗是 TNBC 系统治疗的中流砥柱。TNBC缺乏靶向和内分泌治疗选择，抗血管生成药物或ICIs单药治疗TNBC疗效有限。联合免疫+抗血管靶向方案能否挑战TNBC扭转局面？

卡瑞珠单抗（200 mg q2w）+阿帕替尼（250 mg d1-14） 联合治疗，疗效极佳：ORR：43.3) %，DCR：63.3%，mPFS： 3.7 个月，从而为晚期 TNBC 患者提供可靠的化疗方案，治疗方案的增加往往意味着预后的改善。

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宫颈癌：免疫+抗血管靶向联合方案有望在OS取得惊人突破

晚期宫颈癌的治疗选择有限。接受标准治疗后，该类患者的mOS仅为16.8个月。含铂化疗是治疗复发性或转移性宫颈癌的基石。经典的一线标准治疗方案是：紫杉醇+顺铂/卡铂+贝伐单抗。在免疫治疗席卷大部分肿瘤类型的今天，晚期宫颈癌的免疫治疗效果如何？

图1：晚期宫颈癌免疫疗法和化学疗法的ORR比较

表2：晚期宫颈癌联合免疫靶向、二线或晚期化疗研究数据汇总

由上可见，免疫+抗血管生成药物的联合治疗方案，疾病控制率极佳，有望在生存数据上取得惊人突破！具备进入晚期宫颈癌一线治疗的条件！更重要的是，PD-L1阴性患者也可以从免疫治疗中受益！

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卵巢癌：免疫+抗血管靶向联合方案为化疗提供优质替代方案

化疗仍然是治疗复发性晚期卵巢癌的基石。虽然维持治疗取得了进展，但治疗后复发的患者在临床上较为常见，相当多的患者对化疗耐药或对化疗不耐受。

F. Liu 等人的 2 期单臂研究。为复发性卵巢癌患者提供了一种替代化疗的方法。该研究包括38例上皮源性卵巢癌患者在接受含铂方案化疗后12个月内复发，其中18例铂耐药复发，20例铂敏感复发，BRCA野生型患者占76.3%。接受+贝伐单抗联合治疗，结果：总体ORR：28.9%，mPFS：8.1个月。其中，铂类敏感复发患者ORR：40.0%，mPFS：9.4个月，铂类耐药复发患者ORR：16.7%，mPFS : 5. 3 个月。

讨论

ICIs+抗血管生成药物联合治疗方案取得了明显优于单药治疗的疗效，尤其是在具有挑战性的难治性肿瘤、化疗不耐受/化疗耐药的患者等方面，取得了优异的疗效，从而提供了免化疗的高-质量选项。

参考

1 狄，崔，等。/L1 加为肺或肺[J]. 和。

2 邱丽，赵X，施伟，等。非细胞肺中抗-1与抗的实效[J]．2020 年；99:24()。

3 杨,, 陈庆, 等。非细胞肺中的和与作为-线：A [J]。和 2020:12 –。

4 袁、肖、齐丽等。与与为与静脉：A[J]．和 2020:13 –。

5 刘、刘、李英等。和与在-：一个II [J]．J 2020;8:. doi:10.1136/jitc-2020-.

6 F. Liu,, P. Gray, 等。的和在：A 2 [J]．JAMA, 2019, doi:10.1001/.2019.3343.